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IL SIGNALING DELL’ORMONE TIROIDEO E’ ASSOCIATO ALLA PERFORMANCE FISICA, ALLA MASSA MUSCOLARE ALLA FORZA IN UNA COORTE DI ULTRA- ANZIANI. RISULTATY DEL MUGELLO STUDY

0 6.181

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Università degli Studi “G. d’Annunzio”

Chieti-Pescara

Scuola di Medicina e Scienze della Salute

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Il signaling dell’ormone tiroideo è associato

alla performance fisica, alla massa muscolaree alla forza

in una coorte di ultra-anziani. Risultati dal MUGELLO Study

Laureanda Relatore

Daniela Nardi Prof. Angelo Di Iorio

Anno Accademico 2019 – 2020

Ai miei nonni

Splendora e Gabriele

La vita non è una corsa ma un tiro al bersaglio:

non è il risparmio di tempo che conta,

bensì la capacità di trovare un centro.

Susanna Tamaro

INDICE

Introduzione …………………………………………………………………………1

  1. Invecchiamento e tiroide ……………………………………………………2
    1. Fisiologia della tiroide ………………………………………..…………2
    2. Semeiotica della tiroide ……………………………………..……………..9
    3. Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide …………………………………………10
    4. La sindrome del malato eutiroideo ………………………………………11
  2. Invecchiamento e muscolo scheletrico ……………………………………16
    1. Modificazioni strutturali ……………………………………………….16
    2. Cause ……………………………………………………………………18
    3. Modificazioni funzionali ……………………………………………….21
    4. Conseguenze extra-muscolari ………………………………………….23
    5. Elementi chiave ……………………….………………………………..26
    6. Implicazioni cliniche …………………………………………………….26
  3. Valutazione clinica del paziente anziano …………………………………28
    1. Stato funzionale ……………………………………….………..………31
    2. Stato cognitivo ………………………………………………….……….35
    3. Stato affettivo …………………………………….…………………………37
    4. Equilibrio, andatura e rischio di caduta …………………………………38
    5. Stato nutrizionale ..…………………………………….………………….41
    6. Rischio e prognosi di lesioni da decubito …………………………………43
  4. Il MUGELLO Study ………………………………………………………..45
    1. Introduzione ……………………………………………………………….45
    2. Metodi …………………………………………………………………….46
    3. Risultati ………………………………………………………….………….49
    4. Discussione ……………………………………………………….…………51

Conclusione …………………………………………………………………………54

Bibliografia …………………………………………………………………..………67

Ringraziamenti

INTRODUZIONE

Gli ormoni tiroidei (THs) svolgono un ruolo cruciale nell’omeostasi della funzione muscolare, come nella miogenesi e nel metabolismo energetico, suggerendo che la tiroide può essere coinvolta anche nei processi entropici dell’invecchiamento muscolare.

Lo scopo del presente studio è quello di valutare l’effetto del signaling tiroideo sulle prestazioni fisiche, sulla massa muscolare e sulla forza, in una coorte di soggetti anziani residenti in comunità (>90 anni).

La popolazione in studio è stata selezionata in un’area rurale dell’Italia centrale (Mugello, Toscana) e il modello scelto è stato trasversale. Sono stati arruolati 475 soggetti (130 maschi e 345 femmine), che rappresentano circa il 65% di tutti i novantenni residenti nel Mugello.

Dopo l’aggiustamento per i molteplici fattori di confusione (sesso, età, diabete e somministrazione di levotiroxina), il quartile più basso della distribuzione del rapporto FT3/FT4 ha mostrato prestazioni fisiche inferiori (p<0,001) rispetto agli altri quartili; mentre il quartile più alto del rapporto FT3/FT4 è risultato associato a un più alto indice del muscolo scheletrico (p=0,009). Inoltre, il quartile più basso di FT4 ha mostrato una forza all’handgrip superiore statisticamente significativa (p=0,009) rispetto a tutti gli altri quartili.

Questo studio dimostra che i novantenni con rapporti FT3/FT4 più elevati avevano una funzione muscolare meglio conservata, superando quindi con successo lo squilibrio dei processi omeostatici ed entropici coinvolti nell’invecchiamento muscolare. Tuttavia, non è stato possibile stabilire una relazione di causa-effetto a causa della scelta di un modello trasversale dello studio.

  1. INVECCHIAMENTO E TIROIDE

Al pari di altri sistemi, anche quello endocrino va incontro con l’età a modificazioni che interessano la struttura e le funzioni degli organi ghiandolari che lo costituiscono. E ancor più che negli altri sistemi è evidente in quello endocrino la estrema eterogeneità con cui l’invecchiamento si estrinseca in quanto, mentre alcune delle sue attività secretorie si riducono drammaticamente (es. estrogeni e DHEA), altre si mantengono in condizioni di sostanziale efficienza anche in età molto avanzata, dimostrando i segni del tempo solo quando sollecitate da eventi stressanti.

In realtà, dato il ruolo centrale che il sistema endocrino ha nel mantenimento dell’omeostasi, è convincimento che il suo invecchiamento giochi un ruolo centrale nel determinismo dell’invecchiamento dell’intero organismo. Pertanto il declino graduale con l’età di numerose funzioni quali la sintesi proteica e l’immunità, così come l’incremento relativo della massa grassa, la riduzione della massa magra, della forza muscolare e della densità minerale ossea, responsabili della fragilità fisica del grande vecchio e della sua dipendenza, vedrebbero proprio nella involuzione senile di questo sistema uno dei principali fattori causali.

    1. Fisiologia della tiroide

La tiroide è un organo endocrino posto nella parte anteriore della base del collo, la cui importanza in fisiopatologia è prevalentemente legata alla sua capacità di produrre gli ormoni tiroidei, T4 o tiroxina e T3 o 3, 5, 3’-triiodo-L-tironina, fondamentali per il mantenimento dell’omeostasi energetica e per la funzione di numerosi organi e apparati dell’organismo. I due ormoni prodotti differiscono sul piano biochimico per il contenuto di atomi di iodio (4 atomi e 3 atomi rispettivamente per T4 e T3).

Metabolismo dello iodio

Lo iodio inorganico (I-) di origine alimentare presente in circolo è captato e accumulato dalle cellule dei follicoli da una proteina vettrice situata nella parte baso-laterale della membrana cellulare in stretto contatto con i vasi capillari, denominata NIS (Na+ I- symporter), con un meccanismo attivo ATP (adenosina trifosfatociclico)-dipendente che richiede energia (pompa dello iodio). Il trasporto attivo dello iodio è stimolato dalla tireotropina (TSH) e inibito per azione competitiva da anioni quali il perclorato, il tiocianato e il pertecnectato. Tale meccanismo è in grado di mantenere una concentrazione endocellulare di iodio da 20 a 50 volte superiore a quella del plasma attraverso un trasporto contro gradiente di concentrazione (c’è sempre più iodio nella tiroide che in circolo). In tal modo, la ghiandola mantiene adeguata la sintesi di ormoni tiroidei anche in carenza di iodio, ossia per basse concentrazioni di iodio plasmatico. Viceversa, quando la concentrazione dell’I- nel plasma aumenta in modo eccessivo la capacità di trasporto dello stesso nelle cellule tiroidee diminuisce.

Il NIS è una proteina intrinseca della membrana cellulare ed è costituita da 13 domini transmembrana, un terminale aminico extracellulare e un terminale carbossilico intracellulare.

Per essere incorporato negli ormoni tiroidei, l’I- viene dapprima ossidato da un’emoproteina, la perossidasi tiroidea (TPO), alla presenza di perossido di idrogeno nel citoplasma delle cellule tiroidee. L’espressione del gene della TPO e la sua attività trascrizionale sono stimolate dal TSH-adenosina monofosfato ciclico (AMP) e inibite da concentrazioni elevate di I-. L’ossidazione avviene a livello della membrana apicale della cellula. A questo punto è necessario che lo iodio ossidato sia messo in contatto con le molecole di tirosina per formare i precursori degli ormoni tiroidei MIT (mono-iodio-tirosina) e DIT (di-iodio-tirosina). Tale reazione, detta di iodinazione (anch’essa sotto il controllo della TPO), avviene all’interfaccia cellula-colloide, a livello della tireoglobulina (Tg), grossa molecola glicoproteica principale costituente della colloide. Quest’ultima è una sostanza gelatinosa nella quale sono mantenuti in deposito gli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei, T3 e T4, si formano per un processo di coniugazione ossidativa dal MIT e dal DIT (due DIT formano T4, un MIT e un DIT formano T3). Anche quest’ultimo processo è catalizzato dalla TPO. Nella Tg umana le molecole della T4 raramente eccedono il numero 2-3 per mole di Tg e quelle della T3 1 per 5 moli di Tg. Il rapporto molare T4:T3 nella Tg è quindi di circa 15:1. Aumentando il contenuto di iodio nella Tg aumenta la percentuale delle iodotirosine rispetto alle iodotironine e delle molecole più iodate (T4) rispetto a quelle meno iodate (T3). In tal modo la Tg modula la sintesi degli ormoni tiroidei in rapporto alla disponibilità di iodio.

La Tg iodata si accumula nel lume follicolare, ove rappresenta il 95% delle proteine della colloide e costituisce una riserva di ormone tiroideo che assicura lo stato di eutiroidismo in assenza di nuova sintesi per almeno due mesi. Quando vi è la necessità di immissione in circolo di ormoni tiroidei, la Tg è riportata nella cellula per un processo di endocitosi a livello della membrana apicale; le goccioline di colloide inglobate nella cellula sono circondate e invase dai lisosomi contenenti proteasi che digeriscono la proteina liberando gli aminoacidi iodati T4, T3, MIT e DIT. Questo processo è attivato dal TSH e inibito dallo I-. Il processo che porta alla formazione degli ormoni tiroidei è a bassa efficienza, poiché è richiesta la sintesi di una grossa molecola proteica, la Tg, del peso molecolare come omodimero di 660 KDa (chilodalton), per generare solo circa tre molecole di T4 di 777 Da ciascuna.

Degli aminoacidi iodati messi in libertà a seguito dell’idrolisi della Tg, la MIT e la DIT sono in gran parte deiodinate a opera di un’alchiltirosinasi tiroidea e lo iodio liberato è quasi interamente riutilizzato per la sintesi degli ormoni tiroidei. La T4 e la T3 sono increte nel torrente circolatorio, la T4 essendo l’80% circa della quota totale. Una parte della T4 è deiodinata a T3 per merito della 5’ desiodasi prima (DIO1) e dalla 5’ desiodasi seconda (DIO2) tiroidee, per cui il rapporto molare T4:T3 nel secreto tiroideo è di circa 11:1. Quotidianamente sono secreti circa 110 nmol di T4 e 10 nmol di T3. La Tg è per la massima parte trattenuta nella cellula tiroidea e solo una quota minima passa in circolo.

Regolazione della secrezione tiroidea

La tiroide produce principalmente T4 (circa 80%) e in quantità molto inferiori T3 (circa 20%). I due ormoni hanno un differente ruolo biologico, essendo la T3 l’ormone biologicamente attivo e fungendo la T4 da precursore. I due ormoni hanno differente concentrazione plasmatica, con valori di T4 maggiori di quelli di T3 (frazione libera della T4, range di normalità 8-18 pg/mL; frazione libera della T3, range di normalità 2,5-5 pg/mL). Tra l’altro la maggior parte della T3 circolante (circa 80%) è derivante dal metabolismo periferico della T4. Infine, il rapporto T4/T3 può essere modificato in condizioni di iperfunzione o iperstimolazione ghiandolare. La produzione e la secrezione di T4 e T3 da parte della tiroide sono regolate essenzialmente mediante due meccanismi, uno rappresentato dal TSH (controllo endocrino), inteso a mantenere costante la concentrazione degli ormoni tiroidei nel sangue, e l’altro intrinseco tiroideo, inteso a mantenere costante la scorta di ormone nella tiroide nonostante variazioni dell’apporto di iodio (autoregolazione della funzione tiroidea).

Le cellule tireotrope ipofisarie producono e rilasciano TSH primariamente controllate dalla stimolazione tonica ipotalamica tramite l’ormone rilasciante il TSH (TRH) e dall’inibizione a feedback negativo esercitata dagli ormoni tiroidei. Il controllo della sintesi del TRH è essenzialmente legato al feedback negativo esercitato dagli ormoni tiroidei. L’azione di controregolazione degli ormoni tiroidei è esercitata dalle frazioni libere degli ormoni tiroidei. In particolare è la T3 ad agire a livello recettoriale. La T4 circolante viene convertita in T3 dalle desiodasi presenti nelle cellule ipofisarie e ipotalamiche. La T3 inibisce direttamente la sintesi di TRH a livello ipotalamico, mentre a livello ipofisario l’effetto inibitorio si esplica sia con un meccanismo diretto sulle cellule tireotrope riducendo la produzione di TSH sia indirettamente diminuendo la responsività delle stesse cellule al TRH. Il freddo, tramite l’attivazione del sistema catecolaminergico, aumenta il cAMP cellulare e quindi la sintesi di TRH (così si spiega il brusco aumento del TSH circolante che si ha alla nascita), glucocorticoidi, la somatostatina ed alcune citochine ne inibiscono la sintesi. Dopo la secrezione nel sistema portale ipotalamo-ipofisario, il TRH raggiunge l’ipofisi, ove è fissato da recettori specifici della membrana citoplasmatica delle cellule tireotrope. Tali recettori appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati con le proteine G, il cui sistema trasduzionale è legato all’idrolisi del fosfatidilinositolo4-5 bifosfato, all’aumento del calcio intracellulare e all’attivazione della protein-chinasi C. Il TRH stimola la sintesi e la secrezione di TSH e probabilmente regola i processi post-traduzionali che portano alla sintesi di TSH biologicamente attivo, dal momento che in pazienti affetti da ipotiroidismo terziario, ossia da deficit di TRH ipotalamico, si trova in circolo TSH con ridotta bioattività. Il TRH, inoltre, agisce a livello delle cellule tireotrope dell’ipofisi modulando la soglia di sensibilità (set-point) del meccanismo di controregolazione negativo TSH-ormoni tiroidei. Il TSH è una glicoproteina secreta dalle cellule tireotrope ipofisarie con peso molecolare di 28.000 Dalton, composta da due subunità α e β legate in modo non covalente: ha una struttura comune agli altri ormoni glicoproteici (LH, FSH, β-hCG). La subunità α è comune a tutti e quattro gli ormoni, la subunità β è invece peculiare e conferisce la specifica attività biologica. L’azione del TSH inizia con il legame al suo recettore specifico (TSHR). Il TSHR è presente in modo consistente sulla membrana citoplasmatica della parte basale di tutte le cellule follicolari. Esso è codificato da un gene localizzato sul cromosoma 14 q13 ed è costituito da un’unica catena composta da un lungo dominio extracellulare amino-terminale (397 residui aminoacidici) che lega il TSH, da un dominio intramembrana che attraversa sette volte la membrana cellulare in tutto il suo spessore, ripiegandosi a formare tre piccole anse e un breve dominio intracellulare carbossiterminale. Il TSHR è connesso con il pathway trasduzionale del c-AMP. Per questa via il TSH attiva la protein-chinasi A e aumenta la produzione di specifici fattori tiroidei di trascrizione, modulando l’espressione e la trascrizione dei geni che codificano il NIS, la TPO, la Tg e il TSHR. Caratteristica del TSHR è quella di non presentare desensibilizzazione omologa, dal momento che la sua continua stimolazione da parte del TSH o degli anticorpi tireostimolanti induce iperplasia e iperfunzione tiroidea.

Oltre ai meccanismi endocrini precedentemente descritti esiste anche un meccanismo di autoregolazione della funzione tiroidea (presente anche dopo ipofisectomia) legato al contenuto intraghiandolare di iodio. Infatti, in carenza moderata o a breve termine di iodio si ha un aumento della captazione dello iodio, della velocità di sintesi degli ormoni tiroidei, della sintesi della T3 rispetto alla T4, della deiodinazione intratiroidea della T4 con formazione di T3 e della conservazione intratiroidea dello iodio. Fintanto che questi meccanismi di adattamento sono adeguati, i livelli della T4 nel siero si mantengono ai limiti inferiori della norma e quelli della T3 ai limiti superiori, e i livelli di TSH sono ancora normali. La produzione preferenziale di T3, quindi, mantiene uno stato di eutiroidismo. Quando la carenza di iodio è grave e prolungata, i livelli normali degli ormoni tiroidei circolanti sono mantenuti solo a prezzo di un aumento del TSH e dell’iperplasia tiroidea. Nei soggetti eutiroidei con tiroidi intrinsecamente normali, l’assunzione di iodio in dosi moderate non determina deviazioni dalla norma della concentrazione sierica degli ormoni tiroidei, mentre l’assunzione di dosi elevate di iodio determina a breve termine una transitoria e modesta diminuzione degli ormoni tiroidei circolanti e un modesto aumento del TSH che, tuttavia, rimangono nei limiti di norma. Queste modifiche sono il risultato di un blocco transitorio sia della secrezione ormonale (per blocco del riassorbimento della Tg dalla colloide e della liberazione degli ormoni tiroidei dalla Tg) sia dell’organificazione dello iodio e della formazione degli ormoni tiroidei.

Quest’ultimo effetto (effetto acuto di Wolff-Chaikoff) è dovuto allo stabilirsi entro la tiroide di un’elevata concentrazione di iodio che porta all’inibizione della sintesi della TPO e della Tg. Quando l’assunzione di dosi elevate di iodio è prolungata (superiore ai 7-10 giorni), la tiroide sfugge all’effetto inibitorio dello iodio. Questo fenomeno di sfuggita è dovuto alla contemporanea diminuzione della captazione di iodio (dovuto all’inibizione della sintesi del NIS), per cui la concentrazione intratiroidea dello I- diminuisce e diviene insufficiente a mantenere il blocco di Wolff-Chaikoff. Questa sfuggita è dunque conseguenza dell’autoregolazione tiroidea sul trasporto degli I- nei tireociti e previene lo sviluppo del gozzo e dell’ipotiroidismo nei soggetti normali. E’ importante ricordare che il meccanismo di sfuggita dall’effetto di Wolff-Chaikoff non è funzionante nel feto e pertanto l’assunzione di alti dosaggi di iodio durante il periodo gestazionale potrebbe causare la comparsa di gozzo e ipotiroidismo fetali.

Trasporto e metabolismo degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei, essendo praticamente insolubili in acqua, sono quasi interamente veicolati nel plasma da proteine vettrici e solo in minima parte sono liberi. Tali proteine sono: la globulina legante la T4 (TBG), la transtiretina (TTR) o frazione prealbuminica legante la T4 (TBPA) e l’albumina. Tutte queste proteine sono sintetizzate dal fegato. Esse legano con legame non covalente gli ormoni tiroidei in complessi più o meno facilmente dissociabili. La TBG (codificata da un gene localizzato sul cromosoma X) lega circa il 70% della T4 circolante con elevata affinità, la TTR circa il 15% con minore affinità. La TTR è espressa nel plesso coroideo e svolge un ruolo importante nel garantire il trasporto degli ormoni tiroidei attraverso la barriera emato-encefalica favorendone gli effetti a livello del sistema nervoso centrale (SNC). La frazione libera della T4 circolante (FT4) è di circa lo 0,02%. La T3 è legata per l’80% dalla TBG e per circa il 5% dalla TTR; la quota libera (FT3) è circa lo 0,3%. Le quote di T4 e di T3 non legate dalla TBG e dalla TTR sono complessate con l’albumina. La FT4 e FT3 sono in grado di entrare nelle cellule. Il complesso ormoni tiroidei-proteine leganti è un serbatoio che consente la rapida fornitura di ormone in rapporto alle immediate necessità metaboliche dei vari tessuti. Variazioni quantitative delle proteine leganti o della loro affinità per gli ormoni tiroidei determinano variazioni nello stesso senso della T4 e/o della T3 totali, ma non delle loro frazioni libere, e quindi in presenza di una funzione conservata dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide non determinano effetti biologici significativi. Un aumento della TBG si osserva in gravidanza, nel neonato, nella terapia con estrogeni e in epatopatie acute e croniche. In questi casi, la minore disponibilità periferica di T4 causa aumento del TSH (per ridotto feedback negativo da parte della T3), incremento compensatorio della secrezione degli ormoni tiroidei e della saturazione delle proteine di legame e ripristino di normali frazioni libere. Diminuzione della TBG si ha per effetto degli androgeni, nella sindrome nefrosica, in una forma familiare recessiva legata al sesso. Aumento dell’affinità della albumina per la T4 occorre nell’ipertiroxinemia familiare disalbuminemica, trasmessa come carattere autosomico dominante.

Nelle cellule bersaglio la T4, che è il pro-ormone, è deiodinata a T3, che è l’ormone attivo, mediante monodeiodinazione dell’anello esterno (5’-deiodinazione) che è catalizzata dalle desiodasi D1 e D2. La D1 si trova nella maggior parte dei tessuti (in concentrazione elevata nella tiroide, nel fegato, nel rene) e la sua attività varia contestualmente con la concentrazione nel plasma della T4 ed è inibita dal propiltiouracile. La D2 si trova in pochi tessuti (principalmente nel sistema nervoso centrale, nell’ipofisi, nel tessuto adiposo bruno) e la sua attività è inversamente proporzionale alla concentrazione nel plasma della T4 (in modo da mantenere costante la concentrazione endocellulare della T3 anche per deviazioni importanti dalla norma della T4 circolante) e non è inibita dal propiltiouracile. Nelle cellule ha luogo anche la deiodinazione dell’anello interno della T4 e della T3 (5-deiodinazione), catalizzata principalmente dalla 5-desiodasi (DIO3), che porta all’inattivazione della T4 a reverse T3 (rT3) e della T3 a diiodotironina.

Meccanismo di azione e ruolo fisiologico degli ormoni tiroidei

La T3 è trasportata e concentrata nel nucleo delle cellule ove è legata da recettori liberi specifici (TR) che appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari, i quali legano in varia forma gli steroidi sessuali, la vitamina D e l’acido retinoico, oltre che la T3. Due distinti geni, THRA e THRB (codificanti rispettivamente i Trα e i TRβ) producono varie isoforme di TR, tra cui i recettori dotati di funzione (Trα1, TRβ1 e TRβ2). Ciascun recettore ha un sito per il legame con il DNA e un sito distinto per legare la T3. Il complesso T3-TR, previa dimerizzazione del recettore e interazione con fattori di trascrizione (ossia legando coattivatori e dissociandosi da corepressori), si lega al DNA, attivando la trascrizione a livello del gene bersaglio e quindi la sintesi di proteine necessarie perché si manifesti l’effetto fisiologico della T3 nella cellula. Numerosi sono gli organi bersaglio degli ormoni tiroidei e questo spiega la ricchezza del quadro sintomatologico presente nelle alterazioni funzionali tiroidee. Tuttavia, si possono identificare tre aree maggiori in cui il ruolo fisiologico degli ormoni tiroidei è fondamentale:

  • SNC: gli ormoni tiroidei sono necessari per lo sviluppo (fetale e neonatale) e per le funzioni (adulto) dell’SNC;
  • Apparato cardiovascolare: gli ormoni tiroidei esercitano un effetto diretto sul miocardio aumentando l’inotropismo. Inoltre, gli ormoni tiroidei potenziano l’azione delle catecolamine sull’apparato cardiovascolare attraverso un effetto favorente l’azione dei recettori β2;
  • Metabolismo intermedio: gli ormoni tiroidei hanno un’azione prevalentemente catabolica (lipolitica) finalizzata alla produzione di energia (aumento del consumo di ossigeno).
    1. Semeiotica della tiroide

La tiroide è una ghiandola impari, costituita da due lobi laterali riuniti da una porzione trasversale definita istmo. Tale ghiandola è localizzata alla base del collo e in condizioni di normalità è apprezzabile all’ispezione solo quando si presenta particolarmente ingrandita (gozzo di grado 2 e 3).

Il momento fondamentale dell’esame obiettivo tiroideo è rappresentato dalla palpazione. La palpazione della ghiandola tiroidea viene eseguita con l’operatore posto in piedi alle spalle del paziente seduto, utilizzando l’indice, il medio e l’anulare di entrambe le mani. Durante la palpazione si invita il paziente a deglutire al fine di poter attribuire eventuali tumefazioni alla pertinenza tiroidea: infatti, vi possono essere masse nel collo che appartengono ad altre strutture (per esempio, linfonodi, cisti mediane). La tiroide e masse di derivazione tiroidea si spostano verso l’alto e si abbassano successivamente muovendosi consensualmente alla trachea e alla laringe durante la deglutizione. La palpazione consente di delimitare i lobi tiroidei e la regolarità della loro superficie, di valutarne la consistenza e di apprezzare l’eventuale presenza di dolorabilità. Particolare importanza riveste la palpazione nell’identificazione dei noduli tiroidei e nella loro caratterizzazione sul piano delle dimensioni e dei rapporti con le strutture circostanti.

Nei pazienti con ipertiroidismo l’esame obiettivo tiroideo può essere completato con l’auscultazione, che permette di apprezzare la presenza di un soffio parenchimale, espressione di un’ipervascolarizzazione.

    1. Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide

Gli effetti dell’invecchiamento sulla ghiandola tiroide sono noti da tempo: diminuzione della componente parenchimale e del peso, aumento della componente fibrotica, riduzione del volume dei follicoli e del loro contenuto colloidale.

Dal punto di vista funzionale l’invecchiamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide comporta:

  • Diminuita produzione di ormone tiroideo (T4) senza però riduzione dei suoi livelli ematici in quanto, contemporaneamente, si riduce la sua metabolizzazione;
  • Riduzione del T3 totale e della sua frazione libera (FT3) – sempre però entro il range della normalità – quale conseguenza di una diminuita conversione periferica del T4 a T3;
  • Aumento del T3 inverso, frazione inattiva dell’ormone;
  • Assenza di variazioni delle concentrazioni seriche basali di TSH;
  • Diminuita risposta al TRH, almeno nel sesso maschile, quale espressione di una ridotta riserva funzionale delle cellule tireotrope.

Modificazioni dei livelli circolanti degli ormoni tireotropo e tiroidei in età avanzata non devono pertanto essere mai considerate espressione dell’invecchiamento di per sé.

Uno studio condotto in Danimarca su 148 centenari ha messo in evidenza come la funzione tiroidea risultasse ben conservata anche nelle età estreme della vita.

A tale proposito è da ricordare l’elevata frequenza con cui nell’anziano si riscontra la cosiddetta sindrome del malato eutiroideo (Euthyroid Sick Sindrome o Non – Thyroidal Illness – NTI), la cui origine multifattoriale pone spesso difficili problemi di diagnosi differenziale.

    1. La sindrome del malato eutiroideo

Il ricorso ai test biochimici di screening delle malattie tiroidee è assai frequente in medicina geriatrica, in rapporto sia all’elevata prevalenza di queste patologie in età avanzata che alla loro frequente atipia di presentazione clinica che ne rende più difficile il riconoscimento.

Da qui la necessità di sapere che è comune nell’anziano il riscontro della cosiddetta “sindrome del malato eutiroideo”, traduzione letterale della “euthyroid sick syndrome”, detta anche “non thyroidal illness” (NTI), condizione definita dalla presenza di alterati livelli ormonali in assenza di tireopatie.

Numerose malattie e farmaci, così come la malnutrizione, gli interventi chirurgici, etc., possono alterare i livelli di ormoni tiroidei circolanti, mimando il quadro bioumorale di una tireopatia. Ne deriva che il ricorso a tali test deve essere effettuato solo in presenza di una fondata motivazione clinica, affidandosi ad alcune schematiche linee di comportamento.

Sulla base del profilo bioumorale vengono individuate tre forme di NTI: sindrome a basso T3, sindrome a basso T4, sindrome a basso TSH. La sindrome a basso T3 è quella prevalente, rappresentando fino al 50% delle NTI.

Tali sindromi non sono tuttavia entità distinte, ma espressione di un’alterazione progressiva nelle varie tappe biosintetiche delle due tironine e del TSH, indotta dai medesimi meccanismi legati allo scompenso d’organo o multi-organo.

Sindrome a basso T3

E’ un’entità esclusivamente biochimica in quanto priva di una propria espressività fenomenologica. Essa è caratterizzata da:

  • Ridotti livelli circolanti di T3 totale e, in minor misura, della sua frazione libera, con incremento del T3 reverse (rT3), prodotto dell’inattivazione metabolica del T4;
  • Normali o modicamente elevate concentrazioni della frazione libera del T4 (FT4) e normali livelli di T4 totale;
  • Normali livelli di TSH.

Tale sindrome è per lo più documentabile in presenza di stati moderatamente ipercatabolici – quali ad esempio una lieve insufficienza d’organo (epatica, renale, cardiaca, etc.) – o di digiuno prolungato: essa può essere indotta anche dall’anestesia, interventi chirurgici, farmaci (soprattutto amiodarone e propranololo) e composti iodati (liquido di Lugol, mezzi di contrasto, tintura di iodio, ecc.).

Due sono i meccanismi patogenetici individuati per la sindrome a basso T3, di solito coesistenti ed entrambi indotti dalla presenza di alti livelli plasmatici e tissutali di alcune citochine pro-infiammatorie (IL1, IL6, TNF, IFN).

  • Il primo è costituito dall’inibizione degli enzimi deiodinasi 1 (DIO1) e 2 (DIO2), cui consegue la ridotta conversione periferica del T4 a T3, e dalla contemporanea attivazione della deiodinasi 3 (DIO3), responsabile della trasformazione del T4 a rT3 e della degradazione del T3;
  • Il secondo chiama invece in causa un riassetto dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide su livelli secretori più bassi (anche se le concentrazioni di TSH rimangono nella norma) in rapporto a una ridotta secrezione pulsatile di TRH da parte del nucleo arcuato ipotalamico, quale risposta ad una qualsiasi condizione ipercatabolica.

Dal punto di vista finalistico, ridotti livelli circolanti di T3 consentirebbero un risparmio energetico all’organismo realizzando una condizione di ipotiroidismo tessutale. Secondo tale interpretazione, la sindrome a basso T3 avrebbe il significato di processo adattivo ad uno stato ipercatabolico.

Almeno in parte contraria a tale interpretazione è l’evidenza che l’adattamento è spesso inefficace a proteggere l’organismo dagli effetti delle malattie che lo sostengono. Ciò è dimostrato da tutta una serie di studi che conferiscono ai più bassi livelli di T3 un importante ruolo di indice prognostico negativo, quoad vitam ed in alcuni casi quoad valetudinem, ad esempio in corso di ictus, cerebropatia anossica, infarto del miocardio e shock settico.

Sindrome a basso T4

Meno frequente di quella a basso T3, questa sindrome è tipica dei pazienti, soprattutto se anziani, con grave scompenso d’organo o in stato cachettico.

Essa ha un significato prognostico estremamente sfavorevole: negli studi effettuati in Unità di Cura Intensiva essa infatti è stata associata a un assai elevato tasso di mortalità, fino anche dell’80%.

Dal punto di vista bioumorale è caratterizzata da ridotte concentrazioni ematiche di T4 e T3 in presenza di normali valori di TSH.

L’eziologia è sostanzialmente ignota. Vengono ipotizzati molteplici meccanismi che coinvolgono la funzionalità dell’intero asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Al riguardo, sono state chiamate in causa le citochine pro-infiammatorie (IL1, IL6, TNF, IFN) per una loro documentata azione inibitoria sulla sintesi tirosinica, non solo a livello tiroideo ma anche centrale.

Almeno due linee di evidenza supportano in prevalenza il meccanismo patogenetico centrale:

  • I livelli circolanti di TSH, anche quando normali, sono inappropriatamente bassi per i livelli di T4 e di T3;
  • In corso di NTI viene persa la normale pulsatilità secretoria del TSH, recuperata tramite infusione di TRH e GH-RP 2 (GH Releasing Peptide), che si dimostra in grado di incrementare anche i livelli plasmatici di T3 e T4.

Questa sindrome, da sempre ritenuta l’espressione di una down-regulation tiroidea in presenza di un grave stato ipercatabolico sistemico, per adattarsi al quale l’organismo necessita di un metabolismo basale rallentato, potrebbe in realtà, almeno in alcuni casi, rivelarsi come una condizione maladattativa, potenzialmente in grado di aggravare il quadro clinico che l’ha generata.

Attuali orientamenti sul trattamento delle sindromi a basso T4 e a basso T3

Nei confronti di queste sindromi l’orientamento prevalente è tuttora quello di evitare l’intervento terapeutico correttivo, nella convinzione che quest’ultimo verrebbe ad annullare un processo adattativo finalizzato ad indurre un risparmio energetico.

D’altro canto gli studi clinici di intervento finora condotti, anche su popolazioni limitate ed eterogenee di pazienti critici, non hanno fornito risultati positivi in termini di recupero funzionale, né tantomeno di sopravvivenza.

Pur tuttavia, altri ricercatori considerano le sindromi a basso T4 – ed in minor misura a basso T3 – una condizione maladattativa di vero ipotiroidismo di natura centrale, che merita pertanto di essere trattata.

A supporto di tale ipotesi vengono addotte le evidenze che emergono da studi sugli animali e test clinici di un più veloce recupero della funzione cardiaca dopo stress di natura ischemica, chirurgica o di altro tipo nei trattati con T3.

Sindrome a basso TSH

Non è codificata come entità nosografica autonoma, ma piuttosto come una variante delle altre due. La sua prevalenza nella popolazione anziana è di circa il 2-6%, senza differenze significative tra giovane vecchio e grande vecchio.

Essa è associata a numerose malattie o condizioni che agirebbero a livello centrale. Sono da ricordare in particolar modo la depressione, gli ipercortisolismi primari o iatrogeni, la terapia con L-Dopa, la malnutrizione, il digiuno, ecc.

E’ importante comunque sottolineare il fatto che in circa il 10-20% dei casi tale sindrome è in realtà espressione di un ipertiroidismo subclinico. Dal punto di vista clinico la sindrome a basso TSH si assocerebbe ad un’aumentata incidenza di fibrillazione atriale e di osteoporosi, così come ad una più alta mortalità.

  1. INVECCHIAMENTO E MUSCOLO SCHELETRICO

L’invecchiamento del muscolo scheletrico è caratterizzato da una progressiva riduzione della massa muscolare per la quale Rosemberg ha coniato il termine di sarcopenia. Seppure con un’ampia variabilità interindividuale, circa 1-2% della massa muscolare viene persa ogni anno dopo la quinta decade per una riduzione totale compresa tra il 30 e il 50% all’età di 80 anni.

Attualmente una delle definizioni più accettate è simile a quella dell’osteoporosi ed è basata sulla quantificazione della massa muscolare appendicolare (MMA), pari alla somma della massa muscolare degli arti superiori ed inferiori, misurata mediante DEXA (Dual Energy X-ray Absorptometry – Densitometria Assiale a Raggi X). Utilizzando questa metodica si parla di sarcopenia in presenza di una riduzione della massa muscolare scheletrica uguale o superiore a 2 deviazioni standard rispetto alla media di una popolazione di soggetti giovani dello stesso sesso e in buona salute.

I differenti metodi di valutazione e le caratteristiche delle popolazioni studiate giustificano la eterogeneità dei valori di prevalenza della sarcopenia, che varia dal 6 al 12% nei soggetti sopra i 60 anni, tra il 30 e il 50% nei grandi anziani.

Importanti sono le ricadute sul piano clinico della sarcopenia:

    • Si associa a riduzione della forza muscolare, sia dinamica che statica, con aumento del rischio di declino funzionale, disabilità e fragilità;
    • Determina una riduzione della capacità di mantenimento dell’equilibrio con aumento del rischio di cadute e fratture;
    • Ha importanti conseguenze su trofismo osseo, termoregolazione, produzione basale di energia, regolazione della composizione corporea, omeostasi glucidica.
    1. Modificazioni strutturali

Il muscolo scheletrico è costituito da fibrocellule muscolari (miociti), da tessuto connettivale di sostegno e da tessuto adiposo.

Le cellule muscolari sono di due tipi:

    • Fibre tipo I, a lenta contrazione e notevole capacità ossidativa in quanto dotate di un elevato numero di mitocondri e una bassa attività glicolitica; sono pertanto capaci di sostenere lo sforzo per un lungo periodo avendo maggiore resistenza. Esse presentano inoltre un’alta densità di capillari e i motoneuroni che le attivano hanno una bassa frequenza di scarica e una bassa soglia di attivazione;
    • Fibre tipo II, presenti in due sottotipi, uno (tipo IIb) a contrazione rapida, elevata capacità glicolitica e ridotta capacità ossidativa, in grado di sviluppare un’elevata tensione (che può però sostenere solo per breve tempo), un basso contenuto di mitocondri, di mioglobina e ridotta densità di capillari; l’altro (tipo IIa) con caratteristiche intermedie.

È noto da tempo che nell’anziano si verifica un’importante modificazione della composizione corporea con incremento della componente grassa e diminuzione di quella magra, processo quest’ultimo da ricondurre principalmente alla perdita di fibrocellule muscolari come indicato dal fatto che:

    • L’escrezione urinaria di creatinina risulta ridotta nei novantenni di circa il 50%;
    • L’area trasversale del quadricipite, ma anche di altri gruppi muscolari, è nettamente inferiore negli anziani rispetto ai giovani;
    • Aumenta il tessuto connettivo e quello adiposo all’interno del muscolo;
    • Studi autoptici indicano una riduzione media della massa muscolare di circa il 40% nei soggetti ultraottantenni.

Che l’invecchiamento del muscolo scheletrico sia caratterizzato dalla sarcopenia lo confermano anche gli studi longitudinali, documentando in particolare che è l’area delle fibre muscolari di tipo II a diminuire in alcuni muscoli ma non in altri, mentre costante è il declino della forza muscolare.

Ma a caratterizzare l’invecchiamento del muscolo scheletrico è anche l’atrofia delle miofibre che però avviene in modo molto disomogeneo, per cui in alcune aree esse mantengono dimensioni quasi normali, in altre invece, anche immediatamente adiacenti, si presentano marcatamente atrofiche. Così come da sottolineare è il fatto che ad essere interessate dal processo atrofico sono prevalentemente le fibre di tipo II.

Per quanto riguarda la vascolarizzazione del muscolo, numerose ricerche indicano che la densità capillare non si modifica significativamente con l’invecchiamento, seppure il numero di capillari per millimetro quadrato, in rapporto all’atrofia delle miofibre, risulta addirittura maggiore rispetto al giovane.

    1. Cause

Fattori intrinseci al muscolo

Numerose evidenze suggeriscono che uno dei fattori determinanti la perdita di massa e forza muscolare legate all’invecchiamento è una ridotta capacità rigenerativa del muscolo secondaria alla riduzione del numero e/o delle attività delle “cellule satelliti”. Si tratta di cellule staminali miogeniche, localizzate sotto la membrana basale delle miofibre, coinvolte nel processo di riparazione muscolare. La riparazione viene regolata da una famiglia di fattori di trascrizione (MRF – Miogenic Regulatory Factors) la cui attività appare ridotta nel muscolo anziano verosimilmente in relazione a un contemporaneo aumento dell’espressione di proteine inibitrici della miogenesi, in particolare la miostatina, un membro della famiglia dei Transforming Growth Factor-.

La miostatina agisce inibendo la sintesi e l’attivazione dei MFR, favorendo la differenziazione delle cellule mesenchimali verso la linea adipogenica e inibendo l’attivazione, la proliferazione e la differenziazione in miociti delle cellule satelliti.

Fattori sistemici

È ormai confermato che l’origine della sarcopenia non è esclusivamente a livello muscolare.

Uno dei meccanismi che gode di maggior consenso è quello che chiama in causa la degenerazione dei motoneuroni spinali, sulla base del fatto che studi elettromiografici e autoptici hanno documentato nei soggetti anziani un minor numero di unità motorie nel midollo lombo-sacrale fino anche al 50% rispetto al giovane, a cui conseguirebbe un loro riarrangiamento anatomico e funzionale. Le ricadute sul piano funzionale di tale processo sarebbero da individuare in una ridotta attivazione degli agonisti, nella coattivazione degli antagonisti, così come nella mancanza di coordinazione tra muscolo agonista principale e i muscoli che lo coadiuvano nel movimento, fenomeni questi ai quali andrebbe aggiunto un ridotto imput sensitivo ai motoneuroni spinali, così come la degenerazione dei centri sovraspinali che regolano l’attivazione muscolare.

Più di recente è stato chiamato in causa lo stress ossidativo: una serie di ricerche ha infatti dimostrato che gli indici di ossidazione dei lipidi, delle proteine e del DNA sono aumentati nel muscolo di individui anziani rispetto a quanto osservato nei giovani. Questi dati, unitamente ai risultati di numerosi altri studi, hanno portato Hagen e collaboratori a proporre che la principale conseguenza del danno ossidativo sia una disfunzione dei mitocondri a livello delle miofibre. A questa ipotesi ha fatto seguito la formulazione di una teoria, quella del circolo vizioso del mitocondrio, secondo la quale mutazioni puntiformi e delezioni del DNA mitocondriale, espressione di un danno ossidativo, si accumulerebbero con l’età a livello sistemico, e quindi anche a livello muscolare, provocando una significativa disfunzione di tali organelli a cui conseguirebbe una aumentata produzione di radicali liberi (ROS), a loro volta causa dell’aggravamento del danno mitocondriale. Conseguenza finale della attivazione di questo circolo vizioso sarebbe l’attivazione dell’apoptosi con conseguente morte cellulare.

La sarcopenia potrebbe anche essere conseguenza di uno stato pro-infiammatorio cronico sulla base del fatto che l’infiammazione esercita una potente stimolazione della degradazione proteica e quindi della perdita muscolare attraverso le citochine, in particolare TNF-α e IL-6. Molti studi hanno infatti riscontrato che i livelli sierici di citochine sono inversamente associati con massa, forza muscolare e performance fisica, costituendo un fattore predittivo di fragilità, disabilità e mortalità negli anziani. La genesi dello stato pro-infiammatorio cronico che si riscontra in molti individui anziani non è ben conosciuta. Tra le cause postulate ci sono l’alta prevalenza in questa fascia di età di malattie croniche associate a infiammazione, quali la cardiopatia ischemica, lo scompenso cardiaco congestizio, il diabete mellito e le neoplasie, così come uno stile di vita sedentario e la disregolazione primaria dei meccanismi che regolano la produzione di citochine.

Vi sono infine numerose evidenze che correlano la sarcopenia con il declino età-relato degli ormoni ad azione anabolizzante, in particolare GH, IGF-1 ed androgeni. È stato infine proposto che questi ormoni, in particolare gli androgeni, agiscano modulando l’espressione della miostatina.

Numerose ricerche documentano l’esistenza di un’associazione tra bassi livelli di vitamina D, di riscontro alquanto comune negli anziani, e riduzione di forza e massa muscolare, ridotta capacità di equilibrio e cadute.

Restano invece contraddittori e non conclusivi gli studi sulla relazione tra ridotti livelli di estrogeni nel periodo postmenopausale e la sarcopenia, anche se alcuni dati sembrano indicare un loro effetto protettivo sulla perdita di massa muscolare.

Fattori aggravanti la perdita di massa muscolare con l’età

È difficile stabilire nel singolo soggetto in che misura la riduzione di massa muscolare sia da attribuire alla sola sarcopenia e quanto ad altri fattori estrinseci all’invecchiamento.

Di questi la sedentarietà è sicuramente quello più importante, come numerose evidenze stanno a documentarlo. Di queste, particolare interesse per la medicina geriatrica è la dimostrazione che bastano 10 giorni di permanenza a letto ad un anziano per perdere il 30% delle sintesi proteica, il 3,2% della massa magra e il 15,6% della forza muscolare. L’importanza del fattore sedentarietà è d’altro canto confermata anche da numerosi studi che dimostrano l’effetto benefico dell’attività fisica per il mantenimento della massa muscolare.

Un ulteriore fattore in grado di incrementare la perdita della massa muscolare è la malnutrizione calorico-proteica, condizione nei confronti della quale l’anziano è soggetto particolarmente a rischio, in quanto per contrastarla necessita di un introito proteico superiore a quello normalmente raccomandato di 1 g/kg/die, sia per l’aumento dei fattori catabolici che per la ridotta risposta anabolica del muscolo ai nutrienti.

Molte sono inoltre le malattie che possono agire direttamente sul muscolo aggravando la sarcopenia. Per alcune di esse, come ad esempio quelle neurologiche e l’osteoartrosi, l’azione negativa sul muscolo viene esercitata attraverso la riduzione della mobilità che a esse consegue; per altre, oltre che per tale meccanismo, anche per lo stato infiammatorio cronico come si osserva in corso di BPCO, scompenso cardiaco e nell’artrite reumatoide; in altri casi ancora, come il cancro, le infezioni ad andamento cronico (esempio: tubercolosi), l’insufficienza renale cronica di grado severo, il meccanismo prevalente sembra essere di gran lunga l’infiammazione.

Numerosi sono inoltre i farmaci che possono esercitare un’azione tossica sulla muscolatura scheletrica fino a indurre quadri di vera e propria miopatia. Tra questi citiamo: steroidi, depletori di potassio, statine e fibrati, interferon-α, neurolettici tipici e atipici, immunosoppressori e antiandrogeni.

    1. Modificazioni funzionali

Conseguenza primaria della sarcopenia è la riduzione della forza muscolare intesa come la forza massima che può essere sviluppata da un muscolo. È stato tuttavia dimostrato che non sempre è possibile dimostrare una corrispondenza esatta dal punto di vista quantitativo tra riduzione della massa muscolare e riduzione della forza. Il declino della forza muscolare legato all’età è infatti generalmente più rapido e inizia prima rispetto a quello della massa. Tale osservazione suggerisce che altri fattori, oltre alla progressiva atrofia e perdita delle fibre muscolari, contribuiscono alla riduzione della forza alterando la funzionalità del muscolo residuo: cambiamenti nella composizione muscolare oltre che nella massa (aumento della percentuale di tessuto non contrattile, soprattutto tessuto adiposo), modificazioni del rapporto esistente tra i diversi tipi di fibre muscolari, cambiamenti molecolari della miosina, alterata assunzione volontaria della contrazione, alterazione del metabolismo cellulare.

La maggior parte degli studi indica che la forza muscolare si riduce gradualmente nel corso dell’età adulta del 12-15% per decade fino ai 70 anni, per subire quindi un’accelerazione nelle età estreme della vita. Quelli longitudinali indicherebbero una diminuzione ancora più consistente, pari anche al 60% a 80 anni. Sono stati esaminati sia i muscoli degli arti superiori che di quelli inferiori, sia a livello prossimale che distale; la diminuzione sembra realizzarsi in misura percentualmente inferiore nel sesso femminile, ma gli uomini partono da livelli di forza muscolare nettamente più alti e pertanto presentano livelli di forza mediamente maggiori rispetto alle donne anche in età avanzata.

Anche la potenza muscolare – definita come prodotto della forza muscolare per la velocità – subisce un declino con l’età, che è ancora più importante rispetto a quello della forza dal momento che entrambi i fattori che la determinano risultano diminuiti. A velocità di movimento maggiori il deficit legato all’età è ancora più evidente; ciò ha importanti implicazioni dal punto di vista funzionale in quanto la potenza è strettamente correlata con la capacità funzionale dell’individuo: ad esempio, un’inadeguata potenza propulsiva dei plantaflessori contribuisce a determinare la minore velocità di deambulazione dell’anziano, il più precoce affaticamento e il bisogno di utilizzare anche altri muscoli delle gambe rispetto a quelli normalmente usati durante la deambulazione.

Assai meno studiate sono infine le variazioni legate all’invecchiamento della resistenza muscolare, definita come la capacità di un muscolo o di un gruppo muscolare di mantenere la forza o la potenza muscolare per un certo periodo di tempo. È evidente che nelle attività quotidiane la resistenza muscolare è indice della capacità funzionale, più importante della forza massima che un muscolo è in grado di produrre. Sono rare infatti le occasioni nelle quali un individuo deve impegnare tutta la forza della quale dispone, mentre svolgere attività che richiedono resistenza muscolare, quali il camminare o il trasportare dei pesi, sono di tutti i giorni. Gli studi che hanno valutato come la resistenza muscolare si modifichi con l’invecchiamento non hanno raggiunto conclusioni univoche.

Il crescente interesse scientifico per la sarcopenia dipende principalmente dal suo legame con il declino funzionale e la disabilità nel soggetto anziano.

Jansenn I. e coll. hanno riscontrato un’associazione significativa tra la sarcopenia e la presenza di disabilità nei soggetti anziani. Questo studio suggerisce che, mentre una riduzione modesta della massa muscolare non causa una compromissione funzionale evidente, quando la massa muscolare è inferiore al 30% del peso corporeo, aumenta notevolmente il rischio di disabilità in quanto l’individuo non è in grado di sviluppare la forza minima richiesta per realizzare un determinato compito motorio (alzarsi da una sedia, salire e scendere le scale, evitare la caduta attraverso un’adeguata risposta muscolare alla perdita di equilibrio, etc.).

Anche gli studi longitudinali mettono in evidenza un rischio di sviluppare disabilità circa due volte più elevato nei pazienti con sarcopenia severa rispetto a quelli normali o con sarcopenia moderata, soprattutto quando si associa un’elevata massa grassa.

    1. Conseguenze extra-muscolari

La sarcopenia ha importanti ripercussioni anche su numerose altre funzioni dell’organismo.

Sarcopenia e tessuto osseo

Il carico meccanico esercitato dall’attività fisica sull’osso attraverso la contrazione muscolare è un fattore fondamentale nel condizionarne l’attività metabolica. Tale meccanismo è stato per la prima volta proposto oltre un secolo fa da Wolff per spiegare l’adattamento dell’osso al carico. La diminuzione della massa muscolare parteciperebbe pertanto al determinismo della osteopenia da invecchiamento. Il fatto che la massa ossea sia maggiore nei soggetti fisicamente attivi rispetti ai coetanei sedentari supporta tale ipotesi. Anche recenti studi condotti su uomini anziani indicano che la sarcopenia è correlata positivamente con la riduzione della massa ossea ed in particolare con l’assottigliamento della corticale.

Circa le modalità attraverso cui l’attività muscolare influenzerebbe il metabolismo osseo, vengono chiamate in causa forze piezoelettriche prodotte durante la contrazione muscolare che sarebbero in grado di attivare la osteogenesi. Un dato interessante, anche se ancora in attesa di conferma, è quello che le contrazioni muscolari nell’anziano sarebbero meno efficaci nel generare stimoli elettromagnetici in grado di indurre una risposta osteogenica.

Sarcopenia e termoregolazione

La diminuzione della massa muscolare nell’anziano si ripercuote in misura significativa sulla capacità dell’organismo di adattarsi alle variazioni della temperatura ambientale. È nozione comune, ed oggi ampiamente documentata dal punto di vista epidemiologico, che quando la temperatura ambientale è particolarmente elevata o particolarmente rigida si assiste a un incremento della mortalità, che interessa principalmente, se non esclusivamente, soggetti anziani. È in realtà difficile definire in che misura ciò sia dovuto alle modificazioni fisiologiche che accompagnano l’invecchiamento e quanto invece influiscano le malattie, i farmaci e fattori socio-ambientali, quali ad esempio la indisponibilità di impianti di riscaldamento.

È certo comunque che l’invecchiamento di per sé determina una minore capacità dell’individuo di mantenere costante la propria temperatura. Da qui l’aumento fino a dieci volte il rischio di un colpo di calore nell’anziano, così come il rischio di ipotermia, in particolare nel sesso maschile, dal momento che quello femminile in età avanzata sembra dotato di migliori capacità termoregolative. La sarcopenia dell’anziano comporta una variazione delle proprietà fisiche del corpo umano con aumento del calore specifico, cioè dell’entità dell’aumento di temperatura corporea in rapporto a un innalzamento di quella ambientale. La diminuzione con l’età del contenuto corporeo di acqua, localizzata principalmente a livello della massa magra, determina inoltre una diminuzione del volume ematico effettivo, a cui consegue una minore capacità di aumentare la gittata cardiaca quando, in rapporto a una elevata temperatura, si realizza una vasodilatazione cutanea che richieda un maggior afflusso di sangue. Per tale motivo l’anziano ha una ridotta capacità di disperdere calore a livello cutaneo.

Differenti sono i meccanismi attraverso i quali la sarcopenia può ridurre la capacità di adattamento dell’organismo anziano alle condizioni di diminuita temperatura ambientale. Il tessuto muscolare contribuisce infatti, con quello adiposo, alla funzione di isolamento del corpo. Inoltre la diminuzione del metabolismo basale, secondaria alla sarcopenia, si accompagna a una diminuzione della produzione basale di calore, pari anche al 20%.

Sarcopenia, composizione corporea, insulino-resistenza e obesità sarcopenica

Numerose ricerche hanno documentato che il metabolismo basale – ossia l’attività metabolica necessaria per il mantenimento delle funzioni vitali in assenza di attività fisica e in condizioni di digiuno – diminuisce con l’età. Tale declino subisce una progressiva accelerazione dopo i 40 anni negli uomini e i 50 nelle donne. La modificazione della composizione corporea con l’età, e in particolare la sarcopenia, è ritenuta la principale responsabile della riduzione del consumo energetico basale dell’organismo ma anche altri fattori sono coinvolti come la riduzione dell’attività metabolica della massa magra; è stato infatti osservata una riduzione età-relata dell’attività della sodio-potassio ATPasi, l’enzima localizzato a livello della membrana cellulare responsabile del mantenimento del gradiente di questi due ioni e quindi del potenziale elettrico transmembrana e che consuma una quantità considerevole di energia, oscillando fra il 5 e il 40% del consumo corporeo totale. Pertanto nel corso dell’invecchiamento la spesa energetica totale giornaliera si riduce progressivamente anche per la concomitante riduzione del livello abituale di attività fisica.

Dal momento che la maggior parte degli individui non riduce l’assunzione di cibo, ne consegue un bilancio energetico positivo parzialmente responsabile dell’aumento del tessuto adiposo con l’invecchiamento, in particolare a livello addominale (obesità androide) che, come noto, si associa a una condizione di insulino-resistenza e a una elevata morbilità e mortalità cardiovascolare.

È stato anche recentemente confermato che il grasso viscerale agisce sinergicamente alla perdita di massa e forza muscolare nell’esacerbare i disturbi metabolici e aumentare il rischio di disabilità: Schrager e coll. hanno infatti osservato che il grado di obesità è direttamente correlato all’infiammazione – il tessuto adiposo è un attivo produttore di citochine proinfiammatorie – la quale a sua volta contribuisce allo sviluppo e alla progressione della sarcopenia. Nell’anziano pertanto, si osserva spesso la combinazione di un’eccessiva massa grassa, principalmente a livello viscerale e intramuscolare, e di una scarsa massa muscolare che è stata recentemente definita “obesità sarcopenica”. Quest’ultima è risultata ancora più strettamente associata a limitazione funzionale e disabilità rispetto alla sarcopenia di per sé.

    1. Elementi chiave
    • La diminuzione della massa muscolare o sarcopenia è una conseguenza dell’invecchiamento che si verifica, anche se in misura diversa, sia negli individui anziani sedentari che in quelli regolarmente attivi.
    • Nella maggior parte degli individui, agli effetti dell’invecchiamento si sommano quelli di uno stile di vita inadeguato (alimentazione scorretta e sedentarietà) e della malattie e/o dei farmaci.
    • La sarcopenia causa una diminuzione della forza, delle resistenze e della potenza muscolare con impatto negativo sul livello di autonomia dell’anziano e aumento del rischio di disabilità.
    • La sarcopenia contribuisce inoltre alla diminuzione della massa ossea, al declino del metabolismo basale e alle alterazioni della termoregolazione che sono caratteristiche dell’anziano.
    • Gli anziani, anche in età molto avanzata e in presenza di malattie e disabilità, sono in grado di migliorare la loro prestazione muscolare mediante la partecipazione a un programma di attività fisica contro resistenza di intensità adeguata.
    1. Implicazioni cliniche

La sarcopenia è un fenomeno universale in età avanzata con conseguenze negative sullo stato di salute, sul livello di autonomia funzionale e quindi sulla qualità della vita dell’individuo anziano. È evidente pertanto che il mantenimento dell’efficienza dell’apparato muscolare è uno dei fattori necessari per un buon invecchiamento.

La chiave per ottenere ciò è l’attività fisica. Questa affermazione è oggi avvalorata dai risultati di numerosi studi che hanno dimostrato come anche in soggetti di età estremamente avanzata, perfino ultranovantenni, affetti da numerose malattie e già disabili, si possa aumentare la forza muscolare attraverso un adeguato allenamento fisico.

L’esercizio efficace nel contrastare la sarcopenia è quello contro resistenza.

  1. VALUTAZIONE CLINICA DEL PAZIENTE ANZIANO

Con l’invecchiamento si assiste a una progressiva perdita sia della capacità di adattamento all’ambiente esterno (omeostenosi) che delle funzioni che regolano l’equilibrio interno (omeostasi).

La sindrome da fragilità è intesa proprio come una marcata labilità omeostatica quale conseguenza della disregolazione di molteplici sistemi fisiologici (tra cui il neuro-endocrino e il muscolo-scheletrico), causata dal sommarsi degli effetti dell’invecchiamento ai danni su di essi indotti da malattie in atto o subite nel corso della vita. La fragilità viene definita come una vera e propria sindrome, caratterizzata da cinque elementi: ridotta forza muscolare, perdita non intenzionale di peso, sensazione di spossatezza, ridotta velocità del cammino e ridotto livello di attività fisica.

È intuibile, quindi, come la sarcopenia (intesa come bassa massa muscolare, ridotta forza muscolare e ridotta performance fisica) rappresenti il fulcro dell’anziano fragile.

Sulla base degli elementi fin qui esposti si comprende come l’approccio clinico al paziente anziano vada al di là di quello che la medicina tradizionale propone per il paziente giovane-adulto per la molteplicità delle problematiche che il medico deve considerare.

La metodologia è quella della cosiddetta Valutazione Multidimensionale geriatrica (VMD), traduzione letterale di Comprehensive Geriatric Assessment,“… con la quale vengono identificati e spiegati i molteplici problemi dell’individuo anziano, vengono valutate le sue limitazioni e le sue risorse, vengono definite le sue necessità assistenziali e viene elaborato un programma di cura complessivo per commisurare gli interventi a tali necessità…”

Considerata lo strumento tecnologico della medicina geriatrica che l’ha elaborata e validata, essa in realtà non si limita al solo momento valutativo-diagnostico, essendo anche strumento operativo di gestione del paziente.

L’elemento caratterizzante la VMD è la sua interdisciplinarietà, in quanto la sua applicazione prevede l’intervento contemporaneo su ciascun paziente di diverse figure professionali, rendendo così possibile la definizione di tutti i problemi e l’attivazione del piano di assistenza individualizzato (PAI).

Qualora venga effettuato nello stesso paziente a intervalli regolari e non solo quando compare un nuovo problema, essa rappresenta lo strumento in grado di:

    • Verificare l’efficacia degli interventi terapeutici ed assistenziali;
    • Identificare precocemente modificazioni dello stato di salute;
    • Individuare i primi segni di un’evoluzione verso la fragilità.

Numerosi sono ormai gli studi condotti in differenti ambiti assistenziali – ospedale per acuti, RSA, domicilio – che hanno dimostrato l’efficacia di tale metodologia. I risultati complessivi, valutati mediante meta-analisi, consentono allo stesso stato attuale di concludere che la gestione del paziente anziano con questa metodologia porta ad evidenti vantaggi in termini di riduzione di morbilità, mortalità, disabilità e miglioramento della qualità della vita.

Le aree della valutazione multidimensionale (VMD) geriatrica

Stato fisico: la sua valutazione rappresenta la prima fase dell’intervento ed è volta ad individuare le malattie presenti, il loro livello di gravità, il loro impatto complessivo sullo stato di salute dell’anziano. Questo intervento, che rappresenta il momento centrale dell’approccio clinico al paziente anziano, rende necessaria la conoscenza delle modalità con cui l’organismo invecchia, di come l’invecchiamento influenzi la presentazione delle malattie ed il loro decorso, così come degli elementi di specificità che caratterizzano il paziente anziano sia a livello della raccolta dell’anamnesi, che dell’esame obiettivo e delle indagini di laboratorio.

Da qui l’imprescindibilità per il medico di una formazione professionale costruita anche sulla cultura gerontologico-geriatrica, senza la quale non basta dedicare più tempo ed avere pazienza – cose d’altro canto comunque necessarie! – per evitare di commettere errori che, in un soggetto con minori capacità di compenso e recupero, quale è l’anziano, possono più facilmente avere conseguenze gravi ed essere comunque meno facilmente correggibili.

Stato cognitivo ed affettivo: la loro valutazione richiede il sistematico impiego di strumenti diagnostici ad hoc, così come adeguate competenze di tipo psicogeriatrico. Infatti, i disturbi e le patologie della cognitività (deterioramento mentale, demenze), così come quelli del tono dell’umore e del comportamento (ansia, depressione, psicosi), rappresentano una realtà di comune riscontro in età avanzata e con rilevanti conseguenze sullo stato di salute dell’individuo.

Stato funzionale: peculiarità dell’anziano è lo stretto rapporto tra malattia, perdita di capacità funzionale, disabilità e dipendenza. Si tratta di condizioni che incidono sulla sua qualità di vita ancor più delle molteplici malattie croniche di cui è portatore. La valutazione delle capacità funzionali residue e l’identificazione dei fattori che le condizionano mediante specifici strumenti rappresentano pertanto l’elemento cruciale e più qualificante della VMD. Il mantenimento dell’anziano al maggior livello di autonomia possibile è infatti l’obiettivo prioritario della medicina geriatrica.

Stato socio-economico: il supporto sociale e il fattore economico per lo stato di salute e di autonomia funzionale dell’anziano sono di grande rilevanza.

Condizioni ambientali: la valutazione delle caratteristiche dell’ambiente in cui l’anziano vive (domicilio o residenza) è anch’essa parte integrante della VMD in quanto consente di determinarne l’idoneità in rapporto allo stato funzionale del soggetto e di programmare gli interventi necessari a limitare la disabilità, quando presente, o a prevenirla. Tipico esempio è quello delle barriere architettoniche che peggiorano il livello di disabilità fino a condurre all’handicap.

Stato funzionale

    • Basic Activities of Daily Living (BADL)
    • Indice di Barthel
    • Instrumental Activities of Daily Living (IADL)
    • Short Physical Performance Battery (SPPB)

Stato cognitivo

    • Mini Mental State Examination (MMSE)
    • Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ)
    • Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE)
    • Functional Activities Questionnaire (FAQ)

Stato affettivo

    • Geriatric Depression Scale (GDS) forma abbreviata
    • Geriatric Depression Scale 5 Item (GDS-5 items)

Equilibrio, andatura e rischio di caduta

    • Balance and Gait Evaluation (Scala di Tinetti)
    • Timed up and go (TUG)
    • Falls Efficacy Scale International (FES-I)
    • Short Falls Efficacy Scale International (Short FES-I)

Stato nutrizionale

    • Mini Nutritional Assessment (MNA)

Rischio e prognosi di lesioni da decubito

    • Indice di Exton Smith
    • Pressure Ulcer Scale for Healing (PUSH)
    1. Stato funzionale

Nell’ambito dei numerosi strumenti proposti per la valutazione dello stato funzionale nell’anziano vengono riportati quelli di uso più frequente.

Basic Activities of Daily Living (BADL)

Si tratta di uno strumento che prende in esame le sei attività basilari della vita quotidiana, quali fare il bagno, vestirsi, usare la toilette, trasferirsi dal letto o ad una sedia e viceversa, controllare la minzione e la defecazione, alimentarsi.

Queste attività, se compromesse, sono indicative di una condizione di grave disabilità in quanto impediscono al soggetto di vivere nel proprio domicilio a meno di non usufruire, 24 ore su 24, di aiuto da parte di personale di assistenza.

Tale strumento è pertanto indispensabile per stabilire il fabbisogno assistenziale del paziente e, per questo, elemento cardine della valutazione multidimensionale geriatrica.

Barthel Index

Si tratta di uno strumento di valutazione della funzione fisica fra i più noti ed utilizzati, soprattutto in ambito riabilitativo. Esso è più completo della BADL in quanto prende in considerazione anche la mobilità, funzione di grande rilevanza per l’autonomia del soggetto.

L’indice di Barthel è inoltre più flessibile della BADL consentendo di classificare il paziente in tre categorie funzionali: dipendente, parzialmente dipendente, autonomo.

Le attività esplorate includono la capacità di alimentarsi, vestirsi, gestire l’igiene personale, usare i servizi igienici, spostarsi dalla sedia al letto e viceversa, deambulare in piano, salire e scendere le scale, controllare la defecazione e la minzione.

Il punteggio assegnato per ogni attività può essere 15, 10, 5 o 0 a seconda del grado di compromissione. Per esempio, vengono assegnati 10 punti se il soggetto si alimenta autonomamente, 5 punti se richiede aiuto (ad esempio per tagliare il cibo). Per quanto riguarda la minzione e la defecazione si considera indipendente il paziente che gestisce autonomamente i propri bisogni (punteggio 0); parzialmente dipendente se richiede l’aiuto di altri per utilizzare presidi, quali pappagallo o padella (punteggio 5); totalmente dipendente se è necessario il posizionamento di catetere o presenta incontinenza totale o parziale (punteggio 10). Lo stato di totale indipendenza viene definito dall’acquisizione di un punteggio totale pari a 100/100.

La valutazione avviene in base ad informazioni fornite da un familiare o da una persona che conosce bene il paziente, e pertanto può essere effettuata anche in soggetti con deterioramento mentale.

Sono state, inoltre, ampiamente dimostrate la validità e la riproducibilità di questo strumento anche per l’autovalutazione.

Da uno studio effettuato su un’ampia casistica di ultrasessantacinquenni ricoverati presso una U.O. di Riabilitazione per disabilità di origine diversa, è emerso che il punteggio alla dimissione dell’indice di Barthel era in grado di predire il rischio di istituzionalizzazione.

Instrumental Activities of Daily Living

Si tratta una scala che integra la BADL in quanto valuta la capacità dell’individuo a svolgere attività più complesse della vita quotidiana considerate necessarie per il mantenimento della indipendenza al proprio domicilio.

La scala comprende un elenco di 8 attività complesse della vita quotidiana, quali usare il telefono, fare la spesa, preparare i pasti, curare la casa, fare il bucato, usare mezzi di trasporto, assumere farmaci e gestire il denaro.

Per ciascuna attività è prevista l’assegnazione di un punteggio, che è pari a 0 se il soggetto ha necessità di aiuto, pari a 1 se è totalmente autonomo. Il punteggio totale va da 0 (dipendenza totale) a 8 (autonomia totale).

Lo svolgimento di tali attività è correlato alle capacità cognitive del soggetto, così come alle condizioni fisiche, alle abitudini, al ruolo familiare e sociale e alla situazione ambientale.

L’incapacità parziale o totale a svolgere in maniera autonoma tali attività pone l’individuo in una condizione di disabilità moderata, che rende necessari interventi assistenziali di entità variabile in relazione al tipo ed al numero delle funzioni compromesse.

Naturalmente i deficit funzionali evidenziati nelle IADL, come d’altro canto nelle BADL, indicano comunque la necessità di acquisire ulteriori informazioni circa la situazione socio-ambientale del paziente.

La valutazione delle capacità di svolgere tali attività viene effettuata generalmente sulla base di quanto riferito dal soggetto, se cognitivamente integro, e/o da un familiare o persona che lo conosce bene.

Ciò rappresenta sicuramente un importante limite all’affidabilità della scala, in quanto non si avvale del riscontro oggettivo.

Ulteriore limite è la sua esclusiva applicabilità in anziani viventi al proprio domicilio.

Short Physical Performance Battery o “Scala di Guralnik”

Si tratta di una scala composta da test che valutano funzioni che, quando compromesse, vengono ritenute importanti fattori predittivi di declino funzionale e disabilità.

Attualmente la Scala di Guralnik è considerata il principale strumento per la valutazione delle capacità di movimento della persona anziana e ritenuta dalla comunità scientifica quella più idonea per identificare gli anziani con disabilità in fase preclinica, consentendo, pertanto, la messa in atto di interventi atti a prevenirne la progressione.

La batteria è composta da tre sezioni:

    • La prima valuta l’equilibrio chiedendo al soggetto di mantenere per 10 secondi la posizione a piedi uniti, la posizione semi-tandem (piedi uniti per metà e paralleli), la posizione tandem (un piede davanti all’altro e lineari). Il punteggio varia da un minimo di 0, se il paziente non riesce a mantenere la posizione a piedi uniti per almeno 10 secondi, ad un massimo di 4, se riesce a compiere tutte le prove;
    • La seconda valuta il cammino registrando il tempo necessario a percorrere 4 metri lineari a passo usuale. Il punteggio va da 0, se incapace, ad 1 punto se la performance ha una durata maggiore di 8,7 secondi, ad un massimo di 4 se riesce ad assolvere il compito in meno di 4,8 secondi;
    • La terza valuta la capacità di alzarsi e sedersi da una sedia per 5 volte consecutive senza utilizzare gli arti superiori che devono essere mantenuti incrociati davanti al petto. Il punteggio della prova varia da 0, se incapace oppure la performance ha una durata superiore al minuto, ad un massimo di 4 se tale performance è svolta in meno di 11,20 secondi.

E’ stato dimostrato che la scala, il cui punteggio totale va da 0 a 12, è in grado di identificare in fase precoce, in soggetti anziani viventi al proprio domicilio, quelli a maggior rischio di eventi clinici negativi, quali declino funzionale, disabilità nelle ADL, istituzionalizzazione ed ospedalizzazione.

    1. Stato cognitivo

Mini Mental State Examination (MMSE)

E’ uno strumento per valutazione dello stato cognitivo del paziente e quello di screening più utilizzato per la identificazione, sia in ambito ospedaliero che ambulatoriale, dei disturbi cognitivi e le loro modificazioni nel tempo.

E’ costituito da 11 item suddivisi in 5 sezioni che includono prove verbali e non verbali.

Il punteggio totale varia da 0 a 30 ed i punteggi più bassi indicano una maggiore compromissione dello stato cognitivo. Solitamente il punteggio “soglia”, al di sotto del quale si individua uno stato patologico, viene posto a 24, anche se tale limite è influenzato dal’età e dal grado di scolarizzazione, motivo per il quale sono stati elaborati dei fattori di correzione.

Punteggi <24 sono associati con delirium o demenza, ma possono anche riflettere uno stato di grave depressione. Ne deriva pertanto che per la diagnosi di demenza occorre un approccio clinico e strumentale assai più complesso.

Sono state anche validate versioni brevi del MMSE, che includono gli item maggiormente sensibili al declino cognitivo e versioni somministrabili telefonicamente.

Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ)

E’ lo strumento proposto per valutare le funzioni cognitive del paziente analfabeta e/o con gravi deficit sensoriali e/o motori e/o in condizioni tali da non poter lasciare il letto.

E’ sufficientemente sensibile essendo in grado di discriminare la normalità dal deficit mentale di grado lieve, medio e grave in rapporto al punteggio ottenuto, che va da un minimo di 0 ad un massimo di 10.

Un numero di errori fino a 2 indica normalità, da 3 a 4 deficit lieve, da 5 a 7 deficit moderato, da 8 a 10 deficit grave.

La riproducibilità a breve termine è pari a 0,82; l’indice di correlazione tra SPMSQ e diagnosi clinica è di 0,92.

Inoltre la somministrazione telefonica del test consente di valutare la progressione del declino cognitivo.

Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE)

Valuta la presenza di declino cognitivo tramite intervista strutturata a chi conosce il paziente da almeno 10 anni.

Si differenzia dagli altri strumenti in quanto rileva cambiamenti nel tempo di alcune importanti prestazioni cognitive.

Ogni prestazione è valutata su una scala di gravità di cambiamento da 1 (molto meglio) a 5 (molto peggio).

Il punteggio finale è dato dalla somma dei punti attribuiti ad ogni domanda diviso il numero di domande a cui l’intervistato ha risposto. Se il punteggio finale è superiore o uguale a 3,31 si può sospettare un declino cognitivo.

Functional Activities Questionnaire (FAQ)

E’ uno strumento utilizzato in soggetti con sospetto deficit cognitivo o con lieve deficit, che valuta i disturbi funzionali e il livello di dipendenza fornendo descrizioni della prestazione di 10 diverse abilità funzionali complesse, non influenzate dalla scolarità, dall’intelligenza pre-morbosa e dallo stato socio economico.

Le abilità valutate si riferiscono ad attività simboliche di diversa complessità della vita quotidiana quali, per esempio, gestione economica e finanziaria, acquisti, cucina, hobby e interessi, viaggi e trasporti.

La valutazione si effettua in base ad informazioni fornite da un familiare o da chi assiste.

Ogni item ha un punteggio da 0 a 3 su una scala di gravità crescente. Il punteggio totale è ottenuto dalla somma dei punteggi di ogni singolo item e varia da 0 a 30. Punteggi da 0 a 9 sono considerati normali; ≥10 (dipendente in più di 3 attività) indicano ridotta attività funzionale.

    1. Stato affettivo

Geriatric Depression Scale 15 item (GDS-15) e Geriatric Depression Scale 5 item

E’ uno degli strumenti più utilizzati per la valutazione di sintomi depressivi dell’anziano e trova una sua applicabilità anche nel paziente demente di grado lieve-moderato.

Si tratta di uno strumento validato in popolazioni di anziani residenti in comunità, casa di riposo, oppure ospedalizzati, e caratterizzato da elevata sensibilità (100%) e specificità (72%) nell’identificare anziani affetti da depressione.

In uno studio inglese, condotto su un ampio campione di ultra75enni seguiti longitudinalmente per un anno, la GDS ha consentito l’identificazione di soggetti con sintomi depressivi che in più dei tre quarti dei casi non erano stati definiti tali sulla base dei colloqui tenuti con il proprio medico curante.

La versione originaria è composta da 30 domande a risposta binaria del tipo sì/no, a cui viene attribuito un punteggio relativo pari a 0 o 1, la cui somma porta al punteggio totale. Il punteggio varia da 0 (non depresso) a 30 (massima gravità della depressione), con un cut-off individuato a 11 per la presenza di sintomi depressivi clinicamente rilevanti. La gravità della depressione viene quindi così rappresentata: da 0 a 10 assente, da 11 a 16 depressione lieve-moderata, 17 o superiore depressione grave.

Le dimensioni valutate includono: umore, motivazione, immagine di sé, perdita ed orientamento rispetto al passato ed al futuro.

Rispetto alle scale utilizzate nella popolazione giovane-adulta, si minimizzano gli aspetti somatici e psicotici della depressione, considerati confondenti e poco specifici in soggetti anziani, mentre se ne approfondiscono i contenuti affettivi, evitando domande che generalmente in tarda età provocano maggiori meccanismi difensivi, ad esempio quelle inerenti la vita sessuale, l’aspettativa di vita, la preoccupazione di morte.

Di esso è stata elaborata una versione breve, composta da 15 item, ormai entrata a far parte integrante della valutazione multidimensionale geriatrica e, più recentemente, una versione ultra breve di soli 5 item.

Il punteggio al di sopra del quale si diagnostica la presenza di disturbi depressivi è 5 per la versione abbreviata, 1 per quella ultra breve.

Analogamente al MMSE, la GDS è uno strumento di screening dei sintomi depressivi e, pertanto, non di per sé sufficiente a porre diagnosi di malattia depressiva.

    1. Equilibrio, andatura e rischio di caduta

Scala per la valutazione dell’equilibrio e dell’andatura (Scala di Tinetti)

E’ uno strumento di facile utilizzo, diffuso e validato a livello internazionale, per la valutazione dell’equilibrio e dell’andatura in soggetti anziani cognitivamente integri o affetti da demenza lieve e moderata.

Si compone di 2 parti:

    • Valutazione dell’equilibrio: il soggetto è seduto su una sedia senza braccioli ed è invitato a svolgere diverse manovre che consentono di valutare l’equilibrio da seduto, l’alzarsi dalla sedia, il tentativo di alzarsi, l’equilibrio nella stazione eretta per i primi 5 secondi, l’equilibrio nella stazione eretta prolungata, la prova di Romberg semplice e poi quella sensibilizzata, la capacità e modalità di girarsi di 360° ed, infine, di sedersi.

Questa parte si compone di 9 item per i quali è previsto un punteggio relativo compreso tra 0 e 2, la cui somma da 0 a 16 definisce il punteggio totale della sezione.

    • Valutazione dell’andatura: il soggetto sta in piedi di fronte all’esaminatore ed è invitato a camminare lungo il corridoio o attraverso la stanza, all’inizio con il suo passo usuale poi con un passo più rapido, utilizzando gli abituali ausili per il cammino (bastone, girello, ecc.). Oggetto di valutazione è l’inizio della deambulazione, la lunghezza e l’altezza del passo, la simmetria del passo e la sua continuità, la traiettoria del cammino, la stabilità del tronco durante il cammino ed alcune caratteristiche del cammino. Questa parte si compone di 7 item, ciascuno con un punteggio relativo compreso tra 0 e 2, la cui somma definisce il punteggio totale tra 0 e 12.

Il punteggio totale della scala (0-28) si ottiene sommando quelli parziali ottenuti nella sezione dell’equilibrio (0-16) e nella sezione dell’andatura (0-12).

E’ stato dimostrato che il punteggio ottenuto è un buon indice predittivo di caduta. Infatti, punteggi uguali o inferiori ad 1 indicano un soggetto non deambulante; punteggi tra 2 e 19 identificano soggetti deambulanti ma ad elevato rischio di cadute; punteggi maggiori a 20 indicano soggetti deambulanti a basso rischio di caduta.

Si tratta di un test di performance fisica che quantifica la prestazione motoria ed è in grado di dare informazioni sia di tipo quantitativo che, soprattutto, qualitativo sulla possibile condizione o patologia che espone il soggetto a rischio di caduta.

Ad esempio:

    • La difficoltà dell’alzarsi dalla sedia orienta verso una probabile compromissione della forza muscolare o una limitata mobilità articolare;
    • L’instabilità nella fase iniziale della stazione eretta fa sospettare la presenza di ipotensione ortostatica o di deficit di forza;
    • L’instabilità ad occhi chiusi depone per la presenza di un deficit propiocettivo;
    • La diminuita lunghezza o altezza del passo è indicativa di extrapiramidalismo, atassia frontale, paura di cadere, ecc.

La scala può essere utilizzata per definire i soggetti da sottoporre a particolare sorveglianza e a programmi riabilitativi ed anche per definire l’efficacia o gli effetti collaterali negativi di terapie e programmi riabilitativi.

Timed Up and Go (TUG)

Si tratta di un test originariamente sviluppato per essere una accettabile misura clinica della capacità dell’anziano di mantenere l’equilibrio, sia in situazioni statiche che dinamiche, e specialmente nella stazione eretta.

Il test misura in secondi il tempo impiegato dal soggetto ad alzarsi da una sedia con braccioli (altezza della seduta circa 46 cm, altezza dei braccioli circa 65 cm), preferibilmente senza il loro uso, a percorrere 3 metri di cammino verso una parete posta di fronte, a girarsi su se stesso senza toccare la parete, ritornare indietro alla posizione iniziale e sedersi nuovamente. Durante la prova il soggetto non deve essere aiutato, ma può servirsi di un abituale ausilio per la deambulazione, ad esempio un bastone o tripode.

E’ un test molto rapido, della durata di circa 2 minuti, che permette di stimare il rischio di caduta in soggetti di età superiore a 65 anni viventi nel proprio domicilio.

Da studi clinici condotti in anziani residenti in comunità è emerso che maggiore è il tempo impiegato per l’esecuzione della prova, più elevato è il grado di disabilità ed il rischio di caduta.

Gli anziani che impiegano 30 secondi o più nell’esecuzione della prova necessitano di aiuto per gli spostamenti; quelli che impiegano meno di 20 secondi di solito sono autonomi negli spostamenti di base, nel fare il bagno, salire le scale ed uscire di casa, ma ad elevato rischio di caduta.

Secondo alcuni il valore “soglia”, al di sopra del quale il soggetto è a rischio di caduta, è di 8.5 secondi, secondo altri il cut-off migliore per predire il rischio di caduta è di 12 secondi. Con tale cut-off il test ha dimostrato, con una sensibilità del 44% ed una specificità del 58%, un valore predittivo positivo del 43% ed uno negativo del 60%.

Tuttavia, se utilizzato da solo, non è in grado di identificare i pazienti a rischio di caduta in reparti ospedalieri per acuti.

Falls Efficacy Scale – International (F.E.S.-I) a 16 item e Short Falls Efficacy Scale – International (Short F.E.S.-I), versione breve a 7 item

Sono scale che indagano la paura di cadere che l’anziano ha o avrebbe nello svolgere alcune attività basilari e/o sociali della vita quotidiana. Entrambe le scale permettono di quantificare l’intensità della paura di cadere, di identificare le attività che determinano la paura e soprattutto, di cogliere le modifiche delle abitudini di vita indotte dalla paura.

A ciascuna domanda il soggetto può rispondere scegliendo una di quattro opzioni che vanno da “nessuna paura” con punteggio 1, a “molta paura” con punteggio 4. Il punteggio massimo della FES-I è 64, un punteggio uguale o inferiore a 16 indica la mancanza di paura di cadere.

Nella Short FES-I la paura di cadere è evidenziata da un punteggio totale superiore a 7.

E’ importante notare che nel caso l’individuo non svolga abitualmente o non sia in grado di svolgere una determinata attività deve comunque indicare qual è il sentimento che proverebbe se la svolgesse.

Sia la FES-I che la Short FES-I sono state validate in un campione random di 157 anziani viventi in comunità. Entrambi gli strumenti hanno mostrato una buona validità interna (>90%) ed un ottima riproducibilità (87-88%), sostanzialmente sovrapponibile a quanto ottenuto dagli studi di validazione condotti in altri paesi europei. Questo garantisce una migliore comparazione dei dati ottenuti in studi condotti su popolazioni anziane di differente nazionalità.

    1. Stato nutrizionale

Mini Nutritional Assessment (MNA)

E’ lo strumento che consente di ottenere in maniera rapida sufficienti informazioni sullo stato nutrizionale del soggetto, in quanto basato su semplici misurazioni antropometriche e su brevi domande espletabili in non più di una quindicina di minuti.

La sua capacità discriminativa è stata validata usando come standard di riferimento una valutazione integrata dello stato nutrizionale che comprendeva parametri antropometrici, biochimici, clinici e dietetici.

Con il MNA, sulla base del punteggio totale ottenuto, vengono individuate tre condizioni:

    • Stato nutrizionale normale (punteggio ≤24);
    • Rischio di malnutrizione (punteggio compreso tra 23,5 e 17);
    • Stato di malnutrizione calorico-proteica (punteggio <17).

Con questi cut off la sensibilità è del 96%, la specificità del 98%, la predittività del 97%.

L’elemento che viene ritenuto comunque più significativo è la sua capacità di identificare i soggetti a rischio di malnutrizione, prima cioè che si verifichino eventi gravi quali una eccessiva perdita di peso od una severa ipoalbuminemia, in quanto è in questi che la correzione dello stato nutrizionale ha maggiori probabilità di successo.

Non meno significativo è il fatto che il MNA si è dimostrato anche in grado di predire eventi quali mortalità e costi conseguenti alla ospedalizzazione.

Studi epidemiologici dimostrano che la prevalenza di malnutrizione è del 3-30% tra gli anziani viventi a domicilio e raggiunge il 30-60% in quelli ospedalizzati o residenti in strutture di lungodegenza, risultando più grave nelle donne e nelle età più avanzate.

Studi clinici confermano che la malnutrizione è in grado di influenzare negativamente lo stato di salute dell’anziano accelerando il processo di invecchiamento, aumentando il rischio di sviluppare ed aggravare patologie, quali diabete, osteoporosi, cardiopatie, patologie respiratorie e neoplasie, ed infine aumentando il rischio di disabilità e mortalità.

L’elevato rischio di malnutrizione nell’anziano è sostenuto da molteplici fattori causali:

    • I cambiamenti associati all’età della composizione corporea, del fabbisogno energetico e di nutrienti, del metabolismo e della funzionalità degli organi ed apparati (es. modificazioni sensoriali, dell’apparato gastroenterico e neuroumorali);
    • La presenza di malattie croniche, anche multiple, o di eventi acuti (ad esempio complicanze) che accentuano il fabbisogno calorico totale e/o di specifici nutrienti;
    • L’assunzione di più farmaci che possono influenzare negativamente l’introito o l’utilizzazione ottimale dei nutrienti;
    • Il progressivo ridursi dell’autonomia funzionale e/o la presenza di ostacoli ambientali, di condizioni di isolamento sociale associati a problematiche psicologiche e/o a difficoltà economiche.
    1. Rischio e prognosi di lesioni da decubito

Indice di Exton-Smith

Presente nella pratica clinica geriatrica da circa mezzo secolo, è lo strumento più diffusamente utilizzato per la valutazione del rischio di sviluppare lesioni da decubito.

Esso si basa sulla valutazione dello stato fisico complessivo, dello stato mentale, della capacità deambulatoria, della mobilità in generale e della presenza o meno di incontinenza urinaria e/o fecale.

La valutazione di ognuno di questi 5 domini prevede un punteggio che va da 1 a 4, dove 1 esprime il massimo livello di compromissione e 4 la normalità.

Se la somma dei singoli punteggi è inferiore a 15, il rischio per l’anziano di sviluppare una lesione da decubito è alto; se è pari a 12 o inferiore, il rischio è estremo.

Generalmente i soggetti più a rischio sono quelli comatosi o con gravi lesioni midollari.

Pressure Ulcer Scale for Healing (PUSH)

Strumento molto utile per la osservazione longitudinale delle ulcere da decubito che prende in considerazione i principali indicatori della loro evoluzione: dimensioni, quantità e qualità dell’essudato, presenza di tessuto necrotico, presenza di tessuto di granulazione.

Seppure si tratti di uno strumento sensibile e riproducibile, esso tuttavia non può sostituire il giudizio clinico complessivo che deriva dalla valutazione pratica, giorno per giorno, dell’andamento delle lesioni.

  1. IL MUGELLO STUDY
    1. Introduzione

Nel 2050, si prevede che una persona su sei nel mondo avrà un’età pari o superiore a 65 anni. L’invecchiamento è un processo naturale che può determinare un declino dello stato funzionale dei pazienti ed è una causa comune di successiva disabilità. Le condizioni muscolo-scheletriche, neurologiche, circolatorie o sensoriali possono portare a una diminuzione della funzione fisica.

Studi longitudinali hanno dimostrato che la massa grassa aumenta, mentre la massa muscolare, la forza e le prestazioni fisiche diminuiscono progressivamente durante l’invecchiamento, anche se con differenti velocità di progressione. Diversi fattori sono stati ipotizzati come determinanti di tali cambiamenti, tra i quali: malattie, inattività fisica, infiammazione, malnutrizione, ridotto tasso metabolico e squilibrio ormonale. Tutti questi processi possono verificarsi come parte di un percorso comune o possono essere correlati; ad esempio: le persone che invecchiano con un tasso metabolico inferiore hanno un livello significativamente più basso di morbilità multiple e sono più sane di quelle con un tasso metabolico più alto. Se il metabolismo ridotto è un meccanismo protettivo, ciò potrebbe spiegare perché le persone che hanno FT4 e FT3 inferiori e hanno anche un rapporto FT3/FT4 più basso sono ancora in vita in età avanzata. L’aumento della produzione di T3 da T4, dovuto all’azione del TSH, diventa meno pronunciato con l’invecchiamento e può essere completamente perso negli anziani. Ciò potrebbe riflettere una riduzione dell’attività della deiodinasi (DIO) con l’età e/o lo sviluppo della resistenza dell’ormone tiroideo con l’aumentare dell’età. In una popolazione eutiroidea (40-69 anni) della Corea, è stato riscontrato che un basso livello di T3 libero/T4 libero è un indice affidabile di bassa massa muscolare e prestazioni fisiche ridotte. Risultati simili sono stati trovati in una coorte di centenari e prole, dove i livelli di TH predicono disabilità, mortalità e livello cognitivo; in un altro lavoro recente nella stessa coorte, THs e in particolare il rapporto FT3/FT4 erano inversamente associati al punteggio di fragilità.

Lo scopo del presente studio è valutare l’effetto della segnalazione dell’ormone tiroideo sulla prestazione fisica, sulla massa muscolare e sulla forza in una coorte di soggetti anziani residenti in comunità (>90 anni).

    1. Metodi

Il progetto del Mugello Study è stato descritto in dettaglio altrove. In breve, lo studio è stato progettato e condotto dal Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università di Firenze, Italia, e dalla Fondazione Don Carlo Gnocchi (Firenze, Italia). Lo studio è stato condotto nell’area del Mugello, una valle estesa a nord-est di Firenze, nella regione Toscana. Lo studio è stato concepito come un’indagine trasversale ei dati sono stati raccolti nel 2009.

Campioni

Dei 475 soggetti (130 uomini e 345 donne) arruolati nello studio, che rappresentano circa il 65% dei novantenni residenti nel Mugello, sono stati inclusi 417 soggetti che hanno acconsentito a donare un campione di sangue e avevano tutte le variabili di interesse. È stato incluso anche un piccolo gruppo di ultranovantenni istituzionalizzati. Non c’era alcun criterio di esclusione. Il protocollo dello studio, conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki sulla ricerca clinica che coinvolge soggetti umani, è stato approvato dall’Institutional Review Board. Tutti i partecipanti, o delegati, hanno firmato il modulo di consenso informato da includere nello studio.

Colloquio a casa

Un intervistatore qualificato ha indagato: storia familiare, medica e farmacologica. In particolare, è stata ricercata familiarità per malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e respiratorie, cancro e demenza. La storia medica passata e recente è stata registrata utilizzando un questionario semi-strutturato.

Valutazione geriatrica completa

Sono stati affrontati alcuni elementi geriatrici specifici, come l’indipendenza funzionale, il livello di attività fisica, la qualità della vita, l’umore, la qualità del sonno e le cadute.

Valutazione clinica

Il colloquio è stato seguito da un esame fisico e clinico generale con particolare attenzione alle condizioni generali e neurologiche, mediante un questionario semi-strutturato. Sono state registrate anche misure antropometriche, come peso, altezza, lunghezza dell’ulna, lunghezza dell’arto inferiore (dalla spina iliaca anteriore-superiore al malleolo interno), circonferenza addominale e dell’anca, nonché circonferenza del braccio, della coscia e della gamba.

Composizione corporea

La composizione corporea è stata valutata utilizzando la Body Impedance Assessment (BIA) (EFG, Akern, Italia). La BIA misura l’opposizione dei tessuti del corpo al flusso di una piccola corrente alternata (inferiore a 1 mA) fornendo due valori (resistenza e reattanza). La massa muscolare è stata calcolata utilizzando l’equazione di Sergi. L’Indice del Muscolo Scheletrico (SMI) è stato ottenuto dalla standardizzazione della massa muscolare scheletrica assoluta per metro quadrato, calcolata tramite l’equazione di Janssen e colleghi.

Prestazioni fisiche

La Short Physical Performance Battery (SPPB), basata sui test delle prestazioni degli arti inferiori utilizzati nelle Established Populations for the Epidemiologic Studies of the Elderly (EPESE), è stata utilizzata qui per riassumere le prestazioni degli arti inferiori. L’SPPB consisteva in velocità di deambulazione, capacità di stare in piedi da una sedia e capacità di mantenere l’equilibrio in posizioni progressivamente più impegnative. Dalle tre attività di prestazione fisica è stato calcolato un punteggio compreso tra zero, che rappresenta l’incapacità di eseguire il test, a uno, che rappresenta il livello di prestazioni più elevato. Il punteggio in ogni attività a tempo è stato calcolato come l’inverso della percentuale, dove il tempo peggiore è l’unità. Infine, le tre misure sono state aggiunte per creare una misura sintetica delle prestazioni fisiche che va da zero (peggiore) a tre (migliore). Questo approccio per il calcolo della performance era necessario poiché non sono disponibili punti di cut-off specifici aggiustati per l’età, quindi il modo classico per calcolare il punteggio SPPB potrebbe produrre dati asimmetrici.

Handgrip test

La forza dell’impugnatura è stata misurata utilizzando un dinamometro portatile (Hydraulic Dynamometer, RO+TEN, Italia). Ai partecipanti è stato chiesto di eseguire l’operazione due volte con ciascuna mano. Per queste analisi è stata utilizzata la media del miglior risultato ottenuto con ciascuna mano.

Raccolta del sangue

Infine, circa una settimana dopo la valutazione clinica, un’infermiera ha raccolto campioni di sangue per test di laboratorio di routine e speciali. Anche le aliquote di siero e plasma sono state conservate a −80 ° nella banca biologica.

Test di laboratorio

I livelli sierici di ormone stimolante la tiroide (TSH) sono stati misurati utilizzando un test immunoassorbente legato all’enzima (ELISA), con il primo standard di riferimento internazionale dell’OMS e una sensibilità di 0,08 μg/ml; un dosaggio immunologico competitivo colorimetrico è stato utilizzato per misurare T3 e T4 con standard proteico purificato e anti-T3 e anti-T4 policlonali; il livello di creatinina sierica è stato valutato utilizzando un metodo standard di creatinina Jaffe (Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Germania), che aveva un coefficiente inter-dosaggio inferiore al 2,5%.

Analisi statistica

Le caratteristiche della sezione trasversale sono state confrontate tra i quartili di distribuzione del rapporto FT3, FT4, TSH e FT3/FT4, per tutte le variabili di interesse; le differenze tra i quartili sono state valutate utilizzando l’analisi della varianza per variabili continue e analisi di test χ2 per variabili dicotomiche o categoriali.

Per analizzare se si potevano trovare differenze statisticamente significative nei valori medi di SPPB-score, handgrip-test e massa muscolare/altezza al quadrato, tra i soggetti nei quartili di distribuzione THs, sono stati utilizzati modelli di regressione lineare, aggiustando per età e sesso.

Infine, per valutare il ruolo indipendente ma concorrente di diversi marcatori di ormoni di segnalazione tiroidea su prestazioni fisiche, forza e massa muscolare, sono stati analizzati tre modelli di regressione lineare separati. Sono state considerate solo le variabili derivate del quartile fittizio ei diversi modelli sono stati aggiustati per età, sesso, diabete e terapia con levotiroxina e le variabili non sono state escluse dal modello anche se non hanno raggiunto un livello staticamente significativo.

La selezione all’indietro è stata effettuata visivamente sulla base del valore p.

A.I.C., R2 e R.S.S.E. sono stati valutati per discriminare le variabili, descrivendo meglio le diverse associazioni nel modello parsimonioso.

Le analisi sono state condotte utilizzando SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Tutti i test statistici erano a 2 code e la significatività statistica è stata definita come p<0,05.

    1. Risultati

417 soggetti sono stati arruolati in questo studio; 111 (26,62%) erano maschi, l’età media della popolazione totale era di 93±3,16 anni, con un’età leggermente ma significativamente più giovane nei maschi (M=92,3±2,66 anni; F=93,23±3,30; p=0,01).

Non sono state riscontrate differenze significative quando le variabili sono state analizzate in base ai livelli di TSH classificati in quartili, l’unica eccezione è il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato, che è aumentato dal quartile più basso a quello più alto (p=0,04) (Tabella 1).

Una tendenza simile è stata trovata per la distribuzione in quartili dei valori di FT3 sierico (Tabella 2). Anche in questo caso, il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato ha mostrato un aumento lineare statisticamente significativo attraverso i diversi quartili. È stato anche osservato un aumento statisticamente significativo del punteggio SPPB dal quartile più basso a quello più alto (p<0,001).

La tabella 3 riporta le caratteristiche cliniche dei partecipanti secondo il quartile di distribuzione FT4. Una tendenza significativa in età e peso (rispettivamente p=0,007 ep=0,02) è stata trovata attraverso i quartili. Una relazione lineare, ma inversamente proporzionale, era presente anche per le prestazioni fisiche (punteggio SPPB p<0,001) e la forza muscolare (Handgrip test p=0,01).

Infine, la Tabella 4 descrive le caratteristiche cliniche della popolazione secondo i rapporti FT3/FT4 suddivisi in quartili. I soggetti classificati nel quartile più basso erano più anziani rispetto a tutti gli altri gruppi e, di conseguenza, demenza e incontinenza erano leggermente ma significativamente più prevalenti (rispettivamente p=0,04; p=0,05); per lo stesso motivo, i soggetti in questo quartile hanno mostrato valori inferiori rispetto ad altri quartili di prestazione fisica (p<0,001), forza (p=0,04) e rapporto massa muscolare/altezza al quadrato (p=0,04).

Tra le malattie solo il diabete ha mostrato un’associazione inversa statisticamente significativa con il quartile di distribuzione del rapporto FT3/FT4 (p=0,002), ma non è stata trovata alcuna associazione con altri TH.

La levotiroxina è stata prescritta significativamente più spesso nel quartile più alto di TSH rispetto a tutti gli altri quartili (rispettivamente 10,6% vs 2,3%; p=0,003), nessuna associazione è stata trovata con altri TH.

Nell’analisi multivariata, dove il punteggio SPPB, la forza e il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato sono stati analizzati in diversi modelli, secondo variabili fittizie derivate dai rapporti FT3, FT4, TSH e FT3/FT4 per il quartile di distribuzione e aggiustate per età e sesso, non sono stati riscontrati cambiamenti nelle differenze significative (Tabella 5).

Il quartile inferiore e quello intermedio-inferiore del TSH hanno mostrato una significativa riduzione del rapporto massa muscolare/altezza al quadrato, rispetto al quartile alto (rispettivamente: β±SE -1,79±0,78; p=0,02; β±SE -1,64±0,82). Non sono state trovate differenze significative per le prestazioni fisiche e la forza.

Allo stesso modo, i quartili FT3 inferiore e intermedio-inferiore hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del punteggio SPPB, rispetto al quartile superiore, indipendentemente dall’età e dal sesso (rispettivamente: β±SE-0,44±0,14 p=0,002; -0,29±0,14 p=0,04). Le prestazioni fisiche (punteggio SPPB) e la forza (Handgrip test) erano associate a valori superiori nel quartile FT4 inferiore e intermedio-inferiore, indipendentemente dall’età e dal sesso. Non sono state rilevate differenze significative tra i quattro quartili per il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato.

L’analisi per il rapporto FT3/FT4 ha confermato che il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato era significativamente inferiore in: basso, intermedio-basso e intermedio-alto rispetto al quartile superiore. Per le prestazioni fisiche sono state osservate differenze statisticamente significative tra il quartile basso e intermedio-basso rispetto al quartile più alto. Infine, al fine di valutare il ruolo indipendente ma concorrente di diversi marcatori di ormoni di segnalazione tiroide su prestazioni fisiche, forza e massa muscolare, sono stati analizzati tre modelli separati di regressione lineare (Tabelle 5.A, 5.B, 5.C).

Il quartile più basso del rapporto FT3/FT4, indipendentemente dall’età e dal sesso, era l’unico marker associato a SPPB, rappresentando l’8% del 14% della varianza totale spiegata dal modello. Inoltre, i soggetti in questo quartile più basso (rapporto FT3/FT4<2,75) hanno mostrato una riduzione media della prestazione fisica di 0,50 punti, rispetto a tutti gli altri gruppi (Tabella 6.1). Nel modello che analizza l’Handgrip, un basso quartile di FT4 (valori<0,73 mg/mL) era associato a un significativo aumento della forza (Tabella 6.2). Il rapporto massa muscolare/altezza al quadrato era significativamente più alto nel quartile più alto del rapporto FT3/FT4 (1,11±0,42; p=0,009), rispetto a tutti gli altri gruppi (Tabella 6.3).

Tutti i modelli sono stati aggiustati per età, sesso, diabete, prescrizione di levotiroxina e altri TH.

    1. Discussione

Il risultato principale di questo studio è l’associazione di un basso rapporto FT3/FT4 e basse prestazioni fisiche. Nello studio InCHIANTI, dopo aver aggiustato per più fattori di confondimento, è stata trovata un’associazione tra prestazioni fisiche e FT3, ma non FT4 o TSH. Le popolazioni degli InCHIANTI e degli Studi Mugellani sono state selezionate nella stessa regione (Toscana), ma in quest’ultima è rappresentata solo da ultranovantenni; i due studi differivano anche nel disegno, cioè una sezione trasversale nel nostro caso, e una longitudinale per l’InCHIANTI. Inoltre, il rapporto FT3/FT4 non è stato analizzato nei risultati dell’InCHIANTI. Ceresini et al. hanno riscontrato un aumento di tre volte del rischio di ridotta mobilità (definito da SPPB<9) nei soggetti dello studio InCHIANTI con ipertiroidismo subclinico. In uno studio più piccolo su cinquantuno soggetti anziani in forma, i livelli di ormoni tiroidei (rapporto FT3/FT4) erano correlati con la capacità e la forza di resistenza aerobica. Recentemente, Kong et al., in una popolazione coreana di età compresa tra 40 e 69 anni, hanno dimostrato che un basso rapporto FT3/FT4, ma non FT3 o FT4 sierici da soli, era associato a bassa massa muscolare e prestazioni fisiche compromesse. Il livello sierico di TSH ha dimostrato di essere inversamente correlato alla forza all’handgrip test in un ampio studio trasversale in Germania. Altri studi non sono riusciti a rilevare una relazione tra tireotropina e prestazioni nei soggetti anziani. Recentemente, due studi trasversali della stessa coorte di centenari, hanno dimostrato che i TH erano associati a fragilità, disabilità e stato cognitivo. Inoltre, sia l’aumento di FT4 che la diminuzione del rapporto FT3/FT4 erano associati a una minore sopravvivenza. Questi dati sono coerenti con i risultati del nostro studio, poiché un livello inferiore di prestazione fisica, riduzione della massa muscolare e minore forza muscolare sono componenti del fenotipo di fragilità. Inoltre, una diminuzione del punteggio SPPB (<7) è un forte predittore della successiva disabilità e anche di eventi catastrofici come l’istituzionalizzazione o la morte.

Il muscolo scheletrico è un bersaglio della segnalazione dell’ormone tiroideo, che agisce sulla contrattilità muscolare e sul metabolismo, regolando l’espressione genica in modo dipendente dall’età. Gli enzimi di conversione dell’ormone tiroideo (DIO2 e DIO3) controllano localmente l’assorbimento e l’attivazione o l’inattivazione del TH all’interno del tessuto muscolare scheletrico. L’espressione genica muscolare, il fenotipo, la plasticità, il ricambio energetico e il metabolismo del glucosio sono controllati e regolati in modo dipendente dal T3. Durante l’invecchiamento, i cambiamenti che si verificano nella struttura e nella funzione della tiroide influenzano la produzione, il metabolismo, il trasporto e l’azione di TH; con l’invecchiamento si assiste a una regolazione tessuto-specifica delle attività della deiodinasi, ma la segnalazione TH nei muscoli, nel cuore e nel cervello sembra essere inalterata.

Collettivamente questi dati indicano il rapporto FT3/FT4 come possibile marker di invecchiamento muscolare, anche se l’azione dei TH su diversi organi bersaglio e le loro funzioni possono giocare un ruolo nel modulare le prestazioni fisiche e la forza.

Per quanto a nostra conoscenza, questo è il primo studio che valuta il ruolo dei diversi TH in una vasta popolazione di ultranovantenni e mostra la relazione del rapporto FT3/FT4 con l’invecchiamento della funzione muscolare.

A causa delle limitazioni dovute al disegno della sezione trasversale, questo studio ha potuto rilevare solo associazioni tra TH e marcatori di invecchiamento muscolare, e non una relazione causale. Non bisogna dimenticare il bias, frequente nei soggetti anziani; ma, nel Mugello Study, sono stati superati con la necessaria presenza del caregiver durante la seduta clinica. Inoltre, come suggerito da Maggio et al., i singoli ormoni non funzionano indipendentemente l’uno dall’altro; piuttosto, un problema ormonale può innescarne l’insorgenza di un altro, il quale non implica necessariamente solo problemi ormonali.

CONCLUSIONE

Questo studio dimostra che, in una coorte di soggetti ultranovantenni a vita libera, vari indicatori della fragilità dell’anziano, quali quelli indicanti sarcopenia (performance fisica, forza muscolare e massa muscolare) sono correlati ai livelli degli ormoni tiroidei. Un rapporto più basso T3 libero/T4 libero è associato a un punteggio SPPB inferiore e il quartile più basso di FT4 a un risultato dell’Handgrip Test più alto; mentre il quartile FT3/FT4 più alto è correlato con una maggiore massa muscolare. Tutte queste associazioni sono state valutate in modelli che dimostrano la loro indipendenza da fattori confondenti. Dato il disegno dello studio, non è stato possibile stabilire un nesso di causalità.

Tabella 1: Descrizione della popolazione arruolata nel Mugello Study secondo i quartili di distribuzione del TSH (μIU/mL).

TSH <0.79 TSH 0.80-1.25 TSH 1.26-2.11 TSH >2.11
106 103 104 104 p-trend
Sesso maschile n (%) 28 (26.4) 34 (33.3) 27 (26.0) 22 (21.2) 0.27
Età (anni) 93.03±3.40 92.87±3.05 92.88±3.36 93.22±2.85 0.68
Peso (Kg) 60.53±11.48 61.62±12.54 62.77±12.78 62.44±13.46 0.22
Altezza (m) 1.56±0.08 1.58±0.10 1.57±0.10 1.57±0.08 0.74
Fumo (attualmente) 26 (24.5) 35 (34.3) 29 (27.9) 26 (25.0) 0.15
Diabete 11 (10.3) 12 (11.8) 20 (19.2) 14 (13.5) 0.25
Malattie cardiovascolari n (%) 49 (46.3) 46 (45.1) 48 (46.2) 47 (45.2) 0.97
Malattie respiratorie n (%) 15 (14.2) 16 (15.7) 15 (14.4) 15 (14.4) 0.99
Malattie cerebrovascolari n (%) 14 (13.2) 26 (25.5) 21 (25.5) 24 (23.1) 0.20
Demenza n (%) 15 (14.2) 11 (10.8) 11 (10.8) 13 (12.5) 0.82
Malattie oncologiche n (%) 53 (50.0) 65 (63.7) 53 (51.0) 55 (52.9) 0.52
SPPB (0-3) 1.15±1.07 1.24±1.10 1.17±1.03 1.12±1.05 0.74
Handgrip (Kg) 13.20±6.73 13.88±8.12 13.97±6.38 12.49±7.06 0.56
Levotiroxina 2 (1.9) 4 (3.9) 1 (0.9) 11 (10.6) 0.003
Muscolo/Altezza2 (Kg/m2) 11.51±3.38 11.76±2.72 12.01±3.01 12.52±3.13 0.04
Massa grassa (kg) 15.89±8.50 14.50±8.22 16.29±10.53 16.60±9.75 0.44
FT3 (pg/mL) 2.98±0.69 2.86±0.34 2.79±0.39 2.76±0.45 0.001
FT4 (ng/dL) 0.95±0.29 0.91±0.19 0.85±0.17 0.81±0.22 0.001
TSH (μIU/mL) 0.50±0.23 1.01±0.14 1.62±0.25 5.42±9.87 0.001
FT3/FT4 ratio 3.32±1.03 3.29±0.81 3.39±0.80 3.65±1.23 0.01

MET, equivalente metabolico; SPPB,short physical performance battery. I valori sono presentati come media: deviazione standard per le variabili continue e n (%) per le variabili categoriche.

Tabella 2: Descrizione della popolazione iscritta al Mugello Study secondo i quartili di distribuzione dell’FT3 (pg/m).

FT3 <2.56 FT3 2.57-2.78 FT3 2.79-3.05 FT3 >3.05
103 100 114 100 p-trend
Sesso maschile 24 (23.3) 28 (28.0) 31 (27.2) 28 (28.0) 0.85
Età (anni) 93.37±3.73 93.12±3.12 92.75±2.82 92.80±2.92 0.13
Peso (Kg) 62.89±13.31 61.77±12.19 60.80±12.38 62.28±12.57 0.61
Altezza (m) 1.57±0.09 1.58±0.09 1.57±0.09 1.57±0.10 0.33
Fumo (attualmente) 23 (22.3) 31 (31.0) 35 (30.7) 24 (24.0) 0.07
Diabete 20 (19.4) 14 (14.0) 16 (14.0) 7 (6.9) 0.08
Malattie cardiovascolari 54 (52.4) 44 (44.0) 47 (41.2) 45 (45.0) 0.47
Malattie respiratorie 13 (12.6) 13 (13.0) 21 (18.4) 15 (15.0) 0.71
Malattie cerebrovascolari 18 (17.5) 24 (24.0) 16 (14.0) 27 (27.0) 0.07
Demenza 13 (12.6) 12 (12.0) 13 (11.4) 12 (12.0) 0.98
Malattie oncologiche 52 (50.5) 56 (56.0) 66 (57.9) 53 (53.0) 0.85
SPPB (0-3) 0.87±0.97 1.06±1.10 1.35±1.07 1.37±1.01 <0.001
Handgrip (Kg) 12.92±7.95 13.57±6.07 13.20±6.84 13.91±7.39 0.44
Levotiroxina 9 (8.7) 6 (6.0) 3 (2.6) 0 0.07
Muscolo/Altezza2 (Kg/m2) 11.34±2.72 11.98±2.49 12.06±3.44 12.46±3.44 0.04
Massa grassa (kg) 17.11±9.87 15.87±9.40 14.73±8.30 16.12±10.03 0.36
FT3 (pg/mL) 2.35±0.17 2.67±0.06 2.92±0.08 3.45±0.56 <0.001
FT4 (ng/dL) 0.85±0.21 0.88±0.22 0.86±0.18 0.93±0.28 0.02
TSH (μIU/mL) 3.51±9.75 1.63±1.23 1.87±3.40 1.52±1.37 0.01
FT3/FT4 ratio 2.98±1.08 3.22±0.77 3.53±0.78 3.92±1.05 <0.001

MET, equivalente metabolico; SPPB, short physical performance battery. I valori sono presentati come media: deviazione standard per le variabili continue e n (%) per le variabili categoriche.

Tabella 3: Descrizione della popolazione iscritta al Mugello Study secondo i quartili di distribuzione dell’FT4 (ng/dL).

FT4 <0.73 FT4 0.74-0.86 FT4 0.75-1.00 FT4 >1.00
102 107 105 103 p-trend
Sesso maschile 29 (28.43) 21 (19.63) 32 (30.48) 29 (28.16) 0.29
Età (anni) 92.57±2.81 92.76±2.93 92.93±3.18 93.76±3.59 0.007
Peso (Kg) 64.96±13.18 60.99±11.64 61.14±12.78 60.52±12.43 0.02
Altezza (m) 1.58±0.09 1.55±0.08 1.58±0.11 1.57±0.09 0.78
Fumo (attualmente) 30 (29.41) 30 (28.04) 28 (26.67) 25 (24.27) 0.70
Diabete 13 (12.8) 9 (8.4) 13 (12.3) 22 (21.4) 0.06
Malattie cardiovascolari 42 (41.18) 52 (48.60) 52 (49.52) 44 (42.72) 0.55
Malattie respiratorie 18 (17.65) 22 (20.56) 14 (13.33) 8 (7.77) 0.04
Malattie cerebrovascolari 19 (18.63) 23 (21.50) 19 (18.10) 24 (23.30) 0.78
Demenza 10 (9.80) 19 (17.76) 11 (10.48) 10 (9.71) 0.18
Malattie oncologiche 60 (58.82) 55 (51.40) 55 (52.38) 57 (55.34) 0.74
SPPB score (0-3) 1.43±1.03 1.27±1.04 1.06±1.10 0.90±1.00 <0.001
Handgrip (Kg) 14.84±7.61 13.22±6.64 13.33±7.83 12.05±5.85 0.01
Levotiroxina 4 (3.96) 5 (4.8) 2 (1.9) 7 (6.8) 0.37
Muscolo/Altezza2 (Kg/m2) 12.72±3.16 12.16±2.61 11.54±3.49 11.81±3.00 0.23
Massa grassa (kg) 17.35±10.32 15.27±8.06 15.94±9.32 15.20±9.66 0.25
FT3 (pg/mL) 2.80±0.50 2.83±0.39 2.83±0.38 2.93±0.65 0.06
FT4 (ng/dL) 0.64±0.09 0.79±0.04 0.93±0.04 1.16±0.22 <0.001
TSH (μIU/mL) 3.94±10.18 1.73±1.41 1.40±0.99 1.51±1.91 0.001
FT3/FT4 ratio 4.48±1.11 3.59±0.52 3.05±0.43 2.55±0.50 <0.001

MET, equivalente metabolico; SPPB, short physical performance battery. I valori sono presentati come media: deviazione standard per le variabili continue e n (%) per le variabili categoriche.

Tabella 4: Descrizione della popolazione iscritta al Mugello Study secondo i quartili di distribuzione del rapporto FT3/FT4.

FT3/FT4 <2.75 FT3/FT4 2.76-3.32 FT3/FT4 3.33-3.84 FT3/FT4 >3.84
102 107 105 103 p-trend
Sesso maschile 25 (23.81) 35 (32.71) 28 (27.18) 23 (22.55) 0.34
Età (anni) 94.28±3.89 92.64±2.98 92.48±2.48 92.61±2.78 <0.001
Peso (Kg) 60.64±13.39 61.68±11.22 62.32±13.05 62.96±12.68 0.18
Altezza (m) 1.58±0.09 1.57±0.10 1.57±0.09 1.57±0.08 0.77
Fumo (attualmente) 20 (19.05) 33 (30.84) 31 (30.10) 29 (28.43) 0.12
Diabete 26 (24.8) 14 (13.0) 5 (4.9) 12 (11.8) 0.003
Malattie cardiovascolari 48 (45.71) 54 (50.47) 47 (45.63) 41 (40.20) 0.51
Malattie respiratorie 9 (8.57) 16 (14.95) 15 (14.56) 22 (21.57) 0.10
Malattie cerebrovascolari 22 (20.95) 22 (20.56) 21 (20.39) 20 (19.61) 0.97
Demenza 17 (16.19) 5 (4.67) 14 (13.59) 14 (13.73) 0.04
Malattie oncologiche 51 (48.57) 60 (56.07) 57 (55.34) 59 (57.84) 0.55
SPPB score (0-3) 0.70±0.93 1.20±1.12 1.31±1.02 1.47±1.01 <0.001
Handgrip (Kg) 11.29±6.13 13.98±7.96 14.56±6.75 13.51±7.01 0.04
Muscolo (Kg) 29.19±8.81 29.20±7.40 28.59±9.08 32.21±9.19 0.08
Muscolo/Altezza2 (Kg/m2) 11.57±3.06 11.89±2.79 11.64±3.21 12.78±3.19 0.04
Massa grassa (kg) 15.89±9.98 14.75±7.86 17.86±9.97 15.26±9.46 0.78
FT3 (pg/mL) 2.61±0.45 2.80±0.31 2.89±0.38 3.11±0.65 <0.001
FT4 (ng/dL) 1.11±0.24 0.92±0.11 0.81±0.11 0.68±0.16 <0.001
TSH (μIU/mL) 1.62±1.96 1.58±1.20 1.86±3.68 3.52±9.66 0.001
FT3/FT4 ratio 2.37±0.29 3.06±0.16 3.59±0.16 4.68±1.00 <0.001

SPPB, short physical performance battery. I valori sono presentati come media: deviazione standard per le variabili continue e n (%) per le variabili categoriche.

Tabella 5: Analisi della regressione lineare, delle associazioni di prestazioni fisiche (punteggio SPPB), della forza (Handgrip) e del rapporto massa muscolare/altezza al quadrato con i quartili di distribuzione degli ormoni tiroidei.

SPPB Handgrip Muscolo/Altezza2
β±SE p-value β±SE p-value β±SE p-value
Tabella 5.A
Intercettati 9.14±1.48 <0.001 61.09±9.15 <0.001 32.78±8.56 <0.001
TSH <0.79 -0.01±0.14 0.95 0.33±0.86 0.70 -1.79±0.78 0.02
TSH 0.80-1.25 0.05±0.14 0.74 0.32±0.86 0.71 -1.64±0.82 0.04
TSH 1.26-2.11 0.01±0.14 0.99 1.01±0.86 0.24 -1.01±0.78 0.20
TSH >2.11 Referenze
Età (anni) -0.08±0.02 <0.001 -0.45±0.09 <0.001 -0.11±0.09 0.25
Sesso (femminile) -0.33±0.11 0.004 -8.33±0.67 <0.001 -4.16±0.62 <0.001
Tabella 5.B
Intercettati 8.96±1.46 <0.001 62.23±9.11 <0.001 31.17±8.50 <0.001
FT3 <2.56 -0.44±0.14 0.002 -0.38±0.86 0.66 -1.46±0.80 0.07
FT3 2.57-2.78 -0.29±0.14 0.04 -0.44±0.88 0.62 -0.67±0.83 0.42
FT3 2.79-3.05 -0.03±0.14 0.84 -0.68±0.82 0.40 -0.53±0.78 0.50
FT3 >3.05 Referenze
Età (anni) -0.08±0.02 <0.001 -0.46±0.10 <0.001 -0.09±0.09 0.30
Sesso (femminile) -0.33±0.11 0.004 -8.33±0.67 <0.001 -4.01±0.62 <0.001
Tabella 5.C
Intercettati 8.30±1.48 <0.001 58.21±9.09 <0.001 30.35±8.61 <0.001
FT4 <0.73 0.44±0.14 0.002 2.57±0.85 0.003 0.78±0.78 0.32
FT4 0.74-0.86 0.32±0.14 0.02 1.62±0.84 0.05 0.55±0.79 0.49
FT4 0.75-1.00 0.09±0.14 0.51 0.61±0.86 0.48 -0.42±0.79 0.59
FT4 >1.01 Referenze
Età (anni) -0.08±0.02 <0.001 -0.43±0.10 <0.001 -0.09±0.09 0.30
Sesso (femminile) -0.36±0.11 0.002 -8.45±0.66 <0.001 -4.10±0.63 <0.001
Tabella 5.D
Intercettati 7.98±1.47 <0.001 57.54±9.20 <0.001 19.48±5.55 <0.001
FT3/FT4 <2.75 -0.67±0.14 <0.001 -1.95±0.86 0.03 -1.14±0.51 0.02
FT3/FT4 2.76-3.32 -0.31±0.14 0.02 -0.77±0.84 0.35 -1.07±0.51 0.03
FT3/FT4 3.33-3.84 -0.19±0.14 0.17 0.34±0.83 0.35 -1.11±0.51 0.03
FT3/FT4 >3.84 Referenze
Età (anni) -0.07±0.02 <0.001 -0.41±0.10 <0.001 -0.06±0.06 0.33
Sesso (femminile) -0.35±0.11 0.002 -8.39±0.66 <0.001 -1.71±0.39 <0.001

Tabella 6: Analisi di regressione lineare multipla che valuta l’associazione tra prestazioni fisiche, forza muscolare, rapporto massa muscolare/altezza al quadrato e segnalazione dell’ormone tiroideo. In tutti i modelli, gli ormoni tiroidei sono stati categorizzati fittizi e sono stati regolati per età, sesso, diabete e terapia con levotiroxina e non sono stati esclusi dall’analisi, anche se non hanno raggiunto un livello statisticamente significativo. Modello A: modello saturo; Modello B: modello parsimonioso.

Tabella 6.1: SPPB-score
Colonna A Colonna B
β±SE p-value β±SE p-value
Intercettati 7.73±1.49 <0.001 7.70±1.49 <0.001
TSH <0.79 (quartile inferiore) 0.01±0.11 0.97
TSH >0.79 Referenze
FT3 <2.56 (quartile inferiore) -0.25±0.12 0.03
FT3 >2.56 Referenze
FT4 <0.73 (quartile inferiore) 0.21±0.12 0.09
FT4 >0.73 Referenze
FT3/FT4 <2.75 (quartile inferiore) -0.35±0.13 0.001 -0.49±0.12 <0.001
FT3/FT4 >2.75 Referenze
R2 0.14 0.13
AIC -0.900 -0.544
RSSE 395.5 398.7
Tabella 6.2: Handgrip-test
β±SE p-value β±SE p-value
Intercettati 57.94±9.31 <0.001 57.71±9.13 <0.001
TSH <0.79 (quartile inferiore) 0.07±0.71 0.92
TSH >0.79 Referenze
FT3 <2.56 (quartile inferiore) 0.38±0.76 0.62
FT3 >2.56 Referenze
FT4 >0.73 (quartile inferiore) 1.42±0.73 0.05 1.78±0.68 0.009
FT4 <0.73 Referenze
FT3/FT4 <2.75 (quartile inferiore) -1.13±0.84 0.18
FT3/FT4 >2.75 Referenze
R2 0.38 0.38
AIC 1248.4 1244.3
RSSE 11131 11189
Table 6.3: Massa muscolare/Altezza al quadrato
β±SE p-value β±SE p-value
Intercettati 19.01±5.63 0.001 19.04±5.40 <0.001
TSH <0.79 (quartile inferiore) -0.67±0.41 0.09
TSH >0.79 Referenze
FT3 <2.56 (quartile inferiore) -0.48±0.43 0.26
FT3 >2.56 Referenze
FT4 >0.73 (quartile inferiore) -0.32±0.52 0.54
FT4 <0.73 Referenze
FT3/FT4 >3.84 (quartile superiore) 1.20±0.55 0.03 1.11±0.42 0.009
FT3/FT4 <3.84 Referenze
R2 0.11 0.10
AIC 621.3 619.2
RSSE 2380.5 2419.5

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RINGRAZIAMENTI

Il mio GRAZIE proviene da lontano. Nasce dalla fortuna di essere cresciuta in una famiglia in cui si era in tre generazioni. I miei nonni, infatti, sono stati indispensabili nel mio percorso di crescita e la loro sofferenza mi ha profondamente segnata, fino a farmi decidere di voler diventare un medico per provare ad annientarla. Questo ho promesso a mio nonno, prima di morire. Alla morte di mio nonno, a 16 anni, mi sono scontrata per la prima volta con una perdita e le domande che sono giunta a pormi mi hanno divorata per un’estate. Che senso ha vivere, se poi bisogna morire? Che senso ha amare, se poi bisogna perdere chi si ama? Le risposte non sono arrivate facilmente o forse non saranno mai del tutto complete.

Il primo grazie lo devo ad Alessandro D’Avenia, autore di “Bianca come il latte, rossa come il sangue”, romanzo pubblicato il 26 Gennaio 2010, giorno in cui ho compiuto 17 anni. Questo regalo inaspettato è stato la chiave per riuscire ad aprire lo cassaforte che avevo costruito intorno al cuore, la giusta alchimia per accettare la morte e trasformarla in vita, per coltivare un sogno che andasse oltre la morte stessa. Non ero riuscita a salvare mio nonno ma tante altre persone avrebbero potuto aver bisogno di me un giorno.

Al termine del liceo, le mie passioni erano tante e nella scelta della facoltà universitaria ho avuto il timore di fare un passo troppo grande. Sarei stata davvero in grado di intraprendere questo tipo di percorso? Grazie Susanna, mi hai aiutata a trovare la risposta. “E quando poi davanti a te si apriranno tante strade e non saprai quale prendere, non imboccarne una a caso, ma siediti e aspetta. Respira con la profondità fiduciosa con cui hai respirato il giorno in cui sei venuta al mondo, senza farti distrarre da nulla, aspetta e aspetta ancora. Stai ferma, in silenzio, e ascolta il tuo cuore. Quando poi ti parla, alzati e và dove lui ti porta.” A Susanna Tamaro devo il sostegno ricevuto non solo in questa fondamentale scelta per il mio futuro, ma anche quello che mi ha costantemente offerto con i suoi romanzi, fonte di continua riflessione e crescita del sé.

Sono andata dunque dove il cuore mi ha portata, sorretta dalla mia famiglia, dal mio compagno di vita e dai miei amici più cari. Li ringrazio per avermi sostenuta, ognuno a suo modo, nel “momento” in cui credevo di non farcela, senza sapere che stavo solo prendendo la rincorsa per poter andare più veloce. Perché “Io non ho perso tempo, ho preso vento per gonfiare le mie vele” come ho scritto nel mio primo libro, pubblicato nel Giugno 2019.

Grazie al mio relatore di tesi, il Professor Angelo Di Iorio. Mi è bastata mezz’ora di lezione per capire chi avrei voluto avere come guida nel raggiungimento di questo giorno. Grazie per avermi costantemente ricordato che questo lavoro non è fatto solo di scienza ma anche di coscienza, umanità ed empatia.

La vita mi ha donato molto, le sono grata per tutto. Ma il grazie più grande è tutto per me, per quella che ero nel 2012, quando tutto ciò è iniziato e per quella che sono oggi, profondamente diversa ma con la stessa passione trainante.

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