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RISVOLTI NEUROTOSSICI CIRCA L’IMPIEGO DI FITOFARMACI NEL CAMPO AGRONOMICO-DI GABRIELLA FONTECCHIO

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Redazione-In prima istanza, è d’obbligo specificare che con il termine di fitofarmaci intendiamo riferirci a una vasta gamma di composti di natura più limitatamente inorganica e in maggior misura organica, dotati di potere abbattente o repellente nei confronti di organismi parassiti (animali o vegetali) in grado di aggredire le coltivazioni agricole, riducendone significativamente la produttività; il dispendio economico affrontato in tal caso da una azienda agricola che si dispensi dall’utilizzare detti composti può raggiungere livelli tali da, in termini concreti, tradursi in fallimento finanziario, un fenomeno che, estrapolandolo a un gran numero di imprese, comporterebbe danni per l’intera comunità nazionale italiana, senza contare i risvolti negativi, sempre di natura economica, derivanti a livello globale, dati i rapporti bi/multinazionali stipulati con altri Paesi. Come facilmente intuibile, lo scopo primario dei fitofarmaci (considerati “xenobiotici”, ossia sostanze esogene tossiche di origine sintetica, non essenziali per i processi vitali degli organismi viventi, provvisti di pericolosità intrinseca e in grado di esercitare effetti tossici a seguito di esposizione a breve o lungo termine) consiste nel garantire alla popolazione un’ampia gamma di  prodotti alimentari da reperire sul mercato pressoché in ogni stagione e, soprattutto, che risultino di aspetto gradevole alla vista. Tali richieste da parte dei consumatori, unitamente alla inesorabile diminuzione di campi adibibili alle coltivazioni, e ciò  a livello mondiale, hanno inevitabilmente condotto a un uso intensivo, spesso improprio, dei prodotti fitosanitari (insetticidi, alghicidi, acaricidi, termicidi, limacidi, fungicidi ecc. come anche erbicidi). In questo contesto ci riferiremo piuttosto agli insetticidi.

Come spesso accade anche in campo farmacologico, tali composti vennero inizialmente identificati, in via perlopiù casuale, mostrando intrinseche proprietà pesticide ed erbicide; trattasi di principi attivi dalla struttura chimica semplice, oppure più complessa ma ricavata da numerose specie vegetali, impiegati fin da tempi remoti per poi tramandare tali conoscenze in epoche più attuali a industrie chimiche e imprenditori agricoli. I fitofarmaci, che siano di origine naturale o sintetizzati chimicamente, sono stati sottoposti, grazie all’avvento di avanzate conoscenze e strumentazioni per le indagini di tipo chimico-analitico e biomedico unitamente alla nascita di Agenzie/Enti rivolti al controllo di salute, sicurezza ambientale,  tutela dei consumatori  nel settore agricolo  e  agroalimentare (volendone citare solo taluni, in primo piano è l’EFSA: European Food Safety Authority: Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare, la quale contribuisce a proteggere  consumatori, animali e interi ecosistemi dai rischi legati all’assunzione di alimenti; la FDA: Food and Drug Administration, ente USA preposto al controllo di alimenti e farmaci; la US-EPA: United States Environmental Protection Agency, fra i cui scopi rientra la protezione ambientale e della salute umana, ed altre) a studi laboratoristici mirati, di regola basati su test tossicologici condotti su colture cellulari e modelli animali, allo scopo di valutare e ponderare le loro proprietà citotossiche, necrotiche, mutagene, cancerogene, apoptotiche o neurotossiche. Primarie analisi di tipo chimico e biotossicologico, come suddetto, eseguite su tale tipologia di xenobiotici hanno favorito processi di sintesi chimica atti a modificarne la struttura molecolare tramite tecniche avanzate di sintesi organica e di modellistica e dinamica molecolare: (molecular modelling and dynamics), non unicamente volte a imitarne attività, modalità e specificità di azione nei confronti di svariati prodotti fitosanitari, ma soprattutto per potenziarne e/o migliorarne l’efficacia pesticida, non da ultimo la persistenza di azione nell’ambiente, o superare problematiche correlate allo sviluppo della sopravvivenza da parte di popolazioni di insetti rispetto ai vari fitofarmaci.

A partire dai più antichi, come più approfonditamente esposto in seguito, e comuni utilizzi diffusisi tra le popolazioni rurali del passato, i fitofarmaci storicamente impiegati, congiuntamente a quelli di nuova generazione, hanno necessitato dei succitati test su modelli batterici, cellulari e animali (prassi scientifica routinaria)  anche al fine di valutarne una eventuale tossicità acuta o cronica per quanto concerne l’impatto sull’ecosistema e principalmente sull’uomo, quest’ultimo inteso sia quale individuo appartenente alla popolazione generale e, dunque, posto al vertice della catena alimentare (il principale “esempio di biomagnificazione” di tossici ambientali) sia quale  operatore professionalmente esposto e impegnato in ambiti lavorativi definibili “fortemente a rischio”, qualora non vengano rispettate le normative vigenti circa l’adozione di tutte le strategie adottabili deputate a garantire la sicurezza nei luoghi di lavoro: impiego di dispositivi DPI (di protezione individuale), nonché controllo e manutenzione degli impianti di aerazione, di abbattimento dei fumi e delle scorie prodotte dai processi industriali, il corretto  monitoraggio degli stessi e quant’altro.

Purtroppo un uso oltremodo smodato, improprio, non professionale dei fitofarmaci, senza esentarsi da una nota polemica, persiste tutt’oggi come in epoche passate, nonostante numerose siano le Direttive CE e i D.Lgs a livello nazionale che impongono limiti restrittivi circa il loro utilizzo, dose di impiego, concentrazione negli alimenti di origine animale, nei mangimi, nei suoli coltivati,  nei prodotti ortofrutticoli, nelle falde acquifere e in quelle destinate ai fini potabili, spesso con il superamento dei livelli massimi residui (LMR) fissati dalla Commissione europea su indicazione dell’EFSA.

La maggior parte dei fitofarmaci organici possiede caratteristiche di apolarità, dunque un elevato tropismo per il Sistema Nervoso Centrale e Periferico (SNC, SNP rispettivamente) in quanto di natura lipofila; in tal modo esercitano, tramite numerose vie di assunzione, una elevata capacità di bioaccumulo a questi livelli tissutali: la mielina, infatti, va a costituire la guaina lipofila “isolante” per la trasmissione dell’impulso nervoso. Un altro tessuto bersaglio di accumulo di xenobiotici è rappresentato dal tessuto adiposo; è facile comprendere come eventi del tipo elevata attività motoria, dimagrimento o gestazione, che implicano l’utilizzo dei grassi accumulati all’interno degli adipociti, possano dar luogo a fenomeni che ben si avvicinano a quelli di una esposizione acuta per repentina e massiva “mobilizzazione” e rilascio in circolo delle sostanze tossiche: come non menzionare le morie di uccelli migratori i quali utilizzano, per il loro intenso dispendio energetico durante la migrazione, i depositi di grassi andando così a mobilizzare la somma di svariati fitofarmaci assunti con l’alimentazione di prodotti agricoli trattati. Come anticipato, talune modifiche chimiche apportate ai fitofarmaci (ad esempio, introduzione di atomi di cloro o ciano-gruppi), finalizzate a garantire una più lunga durata di azione così da evitare più frequenti irrorazioni e, dunque, un meno cospicuo dispendio economico da parte di operatori agricoli, hanno avuto quale drammatica conseguenza quella di una maggior persistenza nell’ambiente di tali sostanze esogene, riconducibile a: diminuita velocità di degradazione ad opera di microrganismi normalmente presenti nel suolo (biodegradazione), ridotta fotodegradabilià, maggior adsorbimento alle microparticelle dei sedimenti in ambienti acquatici come anche degli strati più superficiali del suolo,  favorita facilità di dispersione in troposfera di particellato (PM10-PM2.5, dove PM sta per Particulate Matter), in particolare polveri sottili e ultrasottili, e dispersione, a causa di correnti eoliche, delle cosiddette “frazioni “inalabili” (particelle di diametro pari o inferiori a 1 mm) che rappresentano veicoli di xenobiotici ad esse adsorbiti e, dunque, anche concentrati; è in tale forma che solgono raggiungere le vie aeree pervenendo fino a livello bronchiolare e alveolare, tessuti notoriamente altamente vascolarizzati; è proprio attraverso questa via di assunzione che i pesticidi entrano in circolo negli organismi esplicando effetti indesiderati a seguito di assunzioni a basse dosi e per lunghi periodi di tempo (tossicità cronica). Va specificato che, dipendentemente dalle caratteristiche chimiche e congiuntamente al pool di polimorfismi genici degli enzimi di detossificazione (variabili quanto a espressione genica da individuo a individuo), i pesticidi, tal quali o legati a PM inalabili, esplicano differenti effetti. Pertanto si spazia da patologie di minor gravità quali congiuntiviti allergiche, allergie cutanee e asma fino a pervenire a patologie maggiori quali broncospasmo, interferenze endocrine (che in primo luogo inficiano la naturale attività degli organi riproduttivi), attività a livello di midollo osseo che può evolvere in leucemie, insorgenza di linfomi, neoplasie e fenomeni cancerogenici; in quest’ultimo caso, il bersaglio tissutale è strettamente dipendente sia dalla via di esposizione allo xenobiotico sia dalla localizzazione preferenziale, in taluni tessuti od organi, di specifici enzimi di detossificazione noti come Monoossigenasi Citocromo P450-dipendenti (CYP). Infine, la tossicità sia acuta che cronica per assunzione protratta nel tempo di medio-basse quantità di numerose categorie di fitofarmaci conduce a problematiche inerenti la sfera neuropsichica, in primo luogo con conseguenze neurotossiche di varia gravità.

L’uso storico di pesticidi di natura inorganica è ben documentato e risale agli antichi greci, i quali erano soliti, già intorno al 1000 a.C., fumigare le proprie abitazioni bruciando lo zolfo: ciò produceva anidride solforosa (SO2) che oggi sappiamo trasformarsi in anidride solforica (SO3) in presenza dell’ossigeno atmosferico e che, dopo essere inalata, entrata in contatto con l’ambiente polmonare ricco in vapore acqueo,  si converte in acido solforico (come avviene nel caso delle piogge acide, altamente corrosive per edifici, monumenti storici e numerosi altri beni artistici esposti). Dall’azione continuativa di detto acido sulle vie respiratorie risultano bronchiti croniche, attacchi asmatici, enfisema e cancro polmonare. L’impiego dell’arsenico (As) risale all’epoca degli antichi romani. Se il Verde Parigi, sale formato da rame e arsenico, ha rappresentato un insetticida molto popolare introdotto negli USA fin dal 1867, l’arseniato di piombo (Pb) è stato a lungo applicato, fino al XX secolo, sugli alberi da frutto comportando evidenti danni neurologici e alterazioni dell’omeostasi cardiovascolare sui lavoratori che lo spargevano. Ancora, sin dai tempi degli antichi greci gli aspetti nocivi del mercurio (Hg) erano ben noti e il suo utilizzo era praticato anche in Cina e in India, mentre spesse volte è stato rinvenuto nelle tombe degli egizi (datate intorno al 1500 a.C.), ritenendo che tale elemento fosse in grado di prolungare la vita. Benché il mercurio, sotto forma di amalgama o sali, trovi numerosi impieghi, uno fra questi consiste nell’azione insetticida, in particolare fungicida. Possedendo il mercurio un marcato tropismo neuronale, non stupisce il riscontro di effetti neurotossici, traducibili (a seconda della quantità di composto assunto) in stanchezza, emicrania, tremori, instabilità emotiva, insonnia, difficoltà nel linguaggio, depressione, problemi di memorizzazione, allucinazioni, deliri, demenza.

In breve, a partire da circa gli anni ’40, l’introduzione di composti organici, fra cui si annoverano organoclorurati, organofosfati e carbammati (che possiamo abbreviare per semplicità in OC, OP e CM, rispettivamente), ha permesso da un lato di sconfiggere malattie parassitarie veicolate da insetti (quali malaria, febbre gialla, tifo, peste) che colpivano non solo i soldati impegnati nel secondo conflitto mondiale, ma in particolar modo numerose popolazioni a rischio, dall’altro di prevenire e/o marginare le stesse nei Paesi PVS (Paesi in via di sviluppo), principalmente la malaria per la quale non  si è tuttora in possesso di un vaccino e si registra un crescente aumento di casi di resistenza ai farmaci antimalarici correntemente in uso. Solo fra gli OC, il ben noto insetticida DDT possiede un tempo di dimezzamento (emivita) nel suolo alquanto elevato e pari a circa 15 anni ed è pertanto responsabile di bioconcentrazione e amplificazione biologica; nonostante il suo uso sia stato proibito in Italia fin dal 1978, la Convenzione di Stoccolma, ratificata successivamente (nel 2001), lo ha revocato insieme ad altri inquinanti persistenti. Tuttavia l’OMS, in accordo con il Programma Ambientale per le Nazioni Unite,  lo ha reintrodotto ma limitatamente a quegli Stati in cui la malaria costituisce tuttora un grave problema sanitario. Secondo una dichiarazione dell’OMS (2006) “il DDT non presenta rischi per la salute se usato correttamente” ed è questo il motivo per cui detti Stati (ad es. Africa e India, afflitti da malattie endemiche veicolate da insetti) possono richiedere un’esenzione dal divieto dell’uso del DDT esclusivamente a scopi sanitari, rinnovabile a cadenza triennale e concessa da OMS e US-EPA. Purtroppo, la marcata emivita nell’ambiente congiuntamente all’azione delle correnti atmosferiche continuano a permettere agli OC di esercitare i loro effetti anche su lunghe distanze. Sebbene l’azione nociva conduca ad effetti letali per gli insetti molesti, tuttavia questi xenobiotici vanno ad agire anche sull’uomo provocando, a seguito di esposizione cronica o acuta, alterazioni di vario grado a livello di SNC e SNP come tremori, convulsioni, fino a insufficienza/blocco respiratorio; ciò risulta dalla capacità degli OC di legarsi ai canali per il sodio (Na+) localizzati sulle cellule nervose facendoli permanere nello stato “aperto”, fenomeno che causa un passaggio incessante dell’impulso nervoso per mancanza di ripolarizzazione: tale eccitazione protratta risulta in una contrazione muscolare persistente che si conclude con paralisi e morte dell’insetto.

Il meccanismo di tossicità neuronale dei composti OP e CM è differente rispetto a quello relativo agli OC in quanto agiscono inibendo l’enzima acetilcolinesterasi (AchE) deputato alla degradazione del neurotrasmettitore acetilcolina (Ach), lungo le vie colinergiche, in colina e acetato, mettendo fine in tal modo all’azione della stessa Ach. Il fatto che questi composti restino legati all’enzima per ore, bloccandone l’attività, produce un accumulo di Ach nello spazio sinaptico, il che determina alterazioni a carico degli impulsi nervosi essenziali per il coordinamento di vari processi vitali dell’insetto, il quale va di conseguenza incontro a morte. Per quanto concerne gli effetti tossici sull’uomo, sussistono numerose evidenze sperimentali e dati di letteratura che riportano, sempre dipendentemente dalla dose assunta (per intossicazione acuta o cronica) e dalla via di esposizione, alterazioni sensoriali e del comportamento, incoordinazione motoria, depressione respiratoria, paralisi, oltre a insorgenza di casi di leucemia e cancro al cervello in soggetti in età pediatrica. I CM, introdotti dal 1951 sul mercato, sono più facilmente degradabili nell’ambiente e i casi di tossicità registrati dipendono maggiormente da eventi accidentali di intossicazione acuta e in minor misura da esposizione cronica; la disinformazione, l’abitudine a non indossare protezioni adeguate (i DPI), nonché l’impiego improprio dei CM (aspetti comunque estrapolabili anche alle altre classi di prodotti fitosanitari) comportano, secondo stime pubblicate dalle Nazioni Unite e dall’OMS, l’intossicazione di milioni di persone/anno tra la popolazione generale e gli agricoltori, e tra 10.000 e 40.000 decessi annui per avvelenamento registrati principalmente nei PVS, inclusi casi di suicidio. La sintomatologia di avvelenamento è simile a quella degli OP: si va da nausea, sopore, confusione mentale a broncospasmo e coma per depressione dei centri bulbari.

Tanto lo sviluppo della resistenza fra gli insetti ai vari insetticidi via via sintetizzati e immessi sul mercato nel corso degli anni, quanto il recepimento di Direttive CE che regolamentano più ampiamente produzione, commercio, vendita e uso dei prodotti fitosanitari, hanno condotto alla sintesi dei piretroidi (ad es. piretrina, alletrina,  deltametrina, permetrina, resmetrina, cipermetrina, fenvalerato, ciflutrina) che permangono nell’ambiente circa 2 giorni, dunque esercitano una azione tossica di tanto breve durata che non ne consente una significativa biomagnificazione, ma deve essere potenziata attraverso l’aggiunta di sinergizzanti alle formulazioni commerciali per assicurare l’abbattimento degli insetti. I piretroidi, ad oggi comunemente ed estensivamente utilizzati oltre ad essere per la maggior parte approvati dal Ministero della Salute e da altre Agenzie internazionali,  rappresentano prodotti di sintesi chimica derivati da una miscela di insetticidi naturali (piretrine, denominati nel complesso “piretro” ) ed estratti dal capolino floreale essiccato del Chrysantemum cinerarifolium (ed altre specie di crisantemi); le modifiche chimiche apportate alla struttura di base delle piretrine (esteri formati da un acido e un alcool) hanno avuto come obiettivo quello di rinforzarne la stabilità rispetto ai composti parentali naturali per migliorarne l’efficacia. Di essi esistono più di 3500 formulazioni e vengono impiegati in agricoltura, per uso domestico, in interventi di disinfestazione in aggregati urbani, nella concia delle sementi, nei depositi di merci alimentari, contro la pediculosi e come antiparassitari ad uso veterinario. Gli effetti nocivi sembrano esplicarsi su specie ittiche e per tale ragione sono considerati tossici per l’ambiente acquatico, mentre gli organismi omeotermi, fra cui l’uomo, sono dotati di sistemi di metabolizzazione ed eliminazione dei piretroidi alquanto efficaci a differenza di insetti e pesci. Se inizialmente essi vennero considerati assolutamente innocui per la salute umana, studi attuali condotti su colture cellulari, ratti e topi ne stanno rivelando effetti avversi in merito alla capacità riproduttiva, alterazioni ormonali (interferenti endocrini), attività genotossica e di stress ossidativo, mentre studi condotti dalla IARC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro) stabiliscono che la possibilità di causare il cancro sugli esseri umani per taluni piretroidi (deltametrina, fenvalerate, permetrina) non è classificabile. In merito, ulteriori indagini laboratoristiche ed epidemiologiche si rendono necessarie per verificare assenza, bassa o significativa tossicità  per l’uomo in seguito ad esposizione cronica. Più di recente stanno emergendo dati, da approfondire e convalidare, circa evidenze di citotossicità manifestate da cipermetrina testata su linee cellulari di neuroblastoma umano (Raszewski G, Ann. Agric. Environ. Med. 2016; 23:106-10) oppure danni da parte di ciflutrina sui sistemi neuronali serotoninergici e dopaminergici nel ratto (Rodriguez JL, Environ. Res. 2016; 146:388-94).

Di nuovo, la ricerca di soluzioni che risolvessero le problematiche legate sia alla resistenza all’azione dei piretroidi da parte degli insetti sia alla maggior frequenza di irrorazione delle coltivazioni in virtù della bassa permanenza di questi composti nel suolo e sulla vegetazione, ha condotto alla sintesi di nuovi principi attivi che, per la loro somiglianza chimica alla nicotina, prendono il nome di neonicotinoidi. Il primo derivato neonicotinoide venne prodotto già nel 1970, ma si mostrò possedere bassa attività insetticida; ad esso seguì dapprima la sintesi del principio attivo imidacloprid (1983), quindi di acetamiprid (1989), di thiamethoxam (1992) e, infine, di thiacloprid, clothianidin e dinotefuran, sempre allo scopo di esaltarne l’efficacia d’azione. I neonicotinoidi possono essere considerati agonisti mimetici dell’Ach, ma si legano irreversibilmente ai recettori nAchRs (recettori di tipo nicotinico) localizzati sulle membrane postsinaptiche dei neuroni, mantenendole nello stato depolarizzato e bloccando la trasmissione dell’impulso nervoso; assunti dagli insetti, questi subiscono alterazioni del movimento, tremori, convulsione e morte. Tuttavia, a partire dagli anni ’90 si è osservato un incremento della mortalità delle api che va sotto il nome di Sindrome da Spopolamento degli Alveari (SSA). In aggiunta, le api rivestono il ruolo di principale insetto impollinatore, perciò se il fenomeno della SSA comporta si problematiche di interesse prettamente economico legate a una ridotta produzione qualitativa e quantitativa del miele ed altri prodotti apistici, resta il fatto che esse rappresentano biondicatori estremamente sensibili rispetto allo stato di contaminazione da pesticidi in un determinato ecosistema e di cui tener debitamente conto. Alla luce di quanto constatato e di ricerche scientifiche da approfondire al riguardo, non è possibile escludere una correlazione tra questa classe più recente di fitofarmaci e la moria di api. Altri Autori hanno pubblicato su riviste internazionali effetti avversi associati ad esposizione a neonicotinoidi, come irritazione oculare, dermica e orale, nausea, eritema (osservazioni condotte sull’uomo in 6 centri antiveleno del Texas), induzione di insulino-resistenza (da test su colture cellulari), comparsa di epatocarcinomi  (studi di esposizione cronica su topi). E’ tuttora  in corso di valutazione, da parte degli esperti di prodotti fitosanitari e loro residui (PPR) del’Autorità EFSA, l’effetto dannoso sul sistema nervoso umano, in particolare i neuroni cerebellari, in fase di sviluppo, prendendo in considerazione le recenti ricerche di Kimura-Kuroda (Nicotine-like effects of the neonicotinoid insecticides acetamiprid and imidacloprid on cerebellar neurons from neonatal rats. PloS ONE 2012; 7(2):e32432).

Per concludere, i risvolti tossicologici provocati dai fitofarmaci in campo agroalimentare sulla salute umana (di produttore e consumatore) possono potenzialmente essere ridotti al minimo adottando alcune semplici strategie riassumibili in: ricorso a pratiche agronomiche corrette e razionali, utilizzo di DPI e rispetto, da parte delle aziende agricole e delle case produttrici, delle normative vigenti (sia a livello comunitario che nazionale) alquanto rigorose in merito. Per citarne alcune, il Regolamento CE n.1107/2009 relativo all’immissione sul mercato dei pesticidi, la direttiva 2009/128/CE che istituisce un quadro per l’azione comunitaria finalizzato all’impiego dei fitofarmaci, e il PAN (Piano di Azione Nazionale) adottato con il D.M. del 22 gennaio 2014 per l’uso sostenibile di tali prodotti ai sensi dell’articolo 6 del D.Lgs 150/2012. Gli obiettivi che il PAN si propone consistono nel ridurre i rischi e l’impatto sulla salute umana, sull’ambiente e sulla biodiversità, promuovere l’applicazione della difesa integrata, dell’agricoltura biologica e altri approcci alternativi e, infine, proteggere utilizzatori e popolazione interessata. Non è da escludere che fra gli “approcci alternativi” di indubbia validità quale mezzo efficace e innovativo per conseguire una agricoltura che possa considerarsi “veramente” sostenibile debba essere maggiormente incentivato lo sviluppo della ricerca nel campo della

Chimica Verde (Green Chemistry).

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